藥廠潔凈室的空調凈化(新版GMP)

張利群

2011 年 3 月 22 日

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目    錄

一、潔凈室的基礎知識

（一）什么叫潔凈室

（二）潔凈室的四大技術要素

（三）潔凈室的分類

（四）潔凈室潔凈度等級標準

（五）潔凈室的占有狀態(tài)

（六）潔凈室的污染源及其控制

二、關于GMP

（一）GMP的發(fā)展史

（二）新版GMP的特點

（三）新版GMP和1998年版GMP的不同之處

三、藥廠潔凈室的空調凈化設計

（一）設計前的準備工作

（二）藥品生產用潔凈室的平面布局

（三）空調凈化系統(tǒng)和排風系統(tǒng)

（四）空調凈化系統(tǒng)的三大平衡計算

（五）空調凈化系統(tǒng)空氣處理方案的優(yōu)化

（六）空調凈化系統(tǒng)的總冷量、總熱量、總加濕量的計算

（七）空調和凈化設備的選擇

（八）施工圖的繪制

四、藥廠潔凈室的確認和驗證

（一）藥品生產企業(yè)的確認和驗證

（二）藥廠潔凈室的確認可分為：

（三）對藥廠潔凈室進行正常動態(tài)的監(jiān)控

（四）對藥品生產工藝進行驗證

（五）潔凈室的靜態(tài)檢測項目

五、附錄

附錄1 “無菌藥品”中強調的主要內容

附錄2 “原料藥”中強調的主要內容

附錄3 “生物制品”中強調的主要內容

附錄4 “血液制品”中強調的主要內容

附錄5 “中藥制劑”中強調的主要內容

 

 

一、潔凈室的基本知識

（一）什么叫潔凈室

根據“潔凈廠房設計規(guī)范”GB 50073-2002中名詞解釋，潔凈室就是“空氣懸浮粒子（灰塵、微生物……）濃度受控的房間。其建造和使用方式使房間內進入的、產生的、滯留的粒子最少，同時，還要按生產工藝的要求對房間內的溫度、濕度、壓力、靜電、振動、噪聲等其他相關參數也要受控。”

潔凈室已廣泛地應用在電子（微電子、光電子等）、航天、機械、化工、農業(yè)、制藥、醫(yī)療、食品、實驗動物飼養(yǎng)、生物安全和生物工程等各行各業(yè)。并且，隨著科學技術和國民經濟的迅猛發(fā)展，潔凈室和潔凈技術的應用將越來越廣泛、越深入、越重要。

 

（二）潔凈室四大技術要素

從潔凈室的建造、使用和維護而言，潔凈室有四大技術要素：

A、潔凈室的凈化空調系統(tǒng)至少應有粗效、中效和高效過濾器三級過濾措施。尤其是在終端應有高效過濾器（HEPA）或超高效過濾器（ULPA）。

B、潔凈室送風應有足夠的空調（消除室內余熱、余濕）和凈化（保持潔凈度）送風量。其送風量不僅能消除室內的余熱和余濕，保證室內的溫度和相對濕度，同時還能消除或稀釋室內的粒子污染，保證室內的潔凈度要求。

C、潔凈室必須建立和維持必要的相對壓差（正壓或負壓）。

D、潔凈室應有合理的氣流流型，以保證其室內的潔凈度和溫、濕度等參數。

 

（三）潔凈室的分類

潔凈室的分類一般按氣流流型來分，還可按使用用途和主要控制對象來分。

A、潔凈室按氣流流型分類

潔凈室按氣流流型來分類可分為單向流潔凈室、非單向流潔凈室、混合流潔凈室和矢流潔凈室。

a、單向流潔凈室

單向流潔凈室的凈化原理是活塞擠壓原理，是潔凈氣流將室內產生的粒子由一端向另一端以活塞型式擠壓出去，用潔凈氣流充滿潔凈室。單向流潔凈室又可分為垂直單向流潔凈室和水平單向流潔凈室。

① 垂直單向流潔凈室是在其吊頂上滿布（≥80%）高效空氣過濾器（或FFU），經其過濾的潔凈氣流從吊頂用活塞型式以一定的速度，把室內的污染粒子向地面擠壓，被擠壓的污染空氣通過地板格柵排出潔凈室，這樣不斷地進行循環(huán)運行來實現潔凈室的高潔凈度。垂直單向流潔凈室可創(chuàng)造最高的潔凈度（1級~5級）但是，它的初投資最高、運行費最高。

② 水平單向流潔凈室是在其一面墻上滿布（≥80%）高效空氣過濾器，被其過濾的潔凈空氣以一定的速度用活塞型式將污染粒子擠壓到對面的回風墻，由回風墻排出潔凈室，這樣不斷循環(huán)來實現高的潔凈度等級。水平單向流可創(chuàng)造5級的潔凈度等級。其初投資與運行費用也低于垂直單向流潔凈室。水平單向流潔凈室與垂直單向流潔凈室比較，其最大的區(qū)別是垂直單向流氣流是由吊頂天花流向地面，所有工作面全部被潔凈的氣流覆蓋。而水平單向流潔凈室的氣流是由送風墻流向回風墻，因此，氣流在第一工作面潔凈度最高，后面的工作面的潔凈度會越來越差。

(a) 垂直單向流                                (b) 水平單向流

圖1  單向流潔凈室

 

b、非單向流潔凈室

非單向流潔凈室的凈化原理是稀釋原理。是用一定量的潔凈空氣來充淡稀釋室內產生的污染粒子。潔凈空氣量越多稀釋后的潔凈度就越高。因此潔凈的送風量（換氣次數）不同，室內空氣的潔凈度等級也不相同。在“規(guī)范”中規(guī)定：6級潔凈室的換氣次數為50~60次/時；7級潔凈室的換氣次數為15~25次/時；8級和9級潔凈室的換氣次數為10~15次/時。潔凈度級別不同其初投資和運行費也不相同。最常用的非單向流潔凈室的氣流流型主要有頂送下回、頂送下側回和頂送頂回。

   (a) 頂送下回                    (b) 頂送下側回              (c) 頂送頂回

圖2 非單向流潔凈室

 

c、混合流潔凈室

混合流潔凈室是將垂直單向流和非單向流兩種型式的氣流組合在一個潔凈室中。混合流潔凈室可大大壓縮垂直單向流的面積，只將其應用在必要的關鍵工序和關鍵部位中，用大面積的非單向流來替代垂直單向流。這樣不僅大大地節(jié)省建造投資而且也大大地節(jié)省了運行費用。這種混合流潔凈室目前廣泛地應用在微電子（超大規(guī)模集成電路）的光電子（液晶顯示器LCD、等離子PDP、發(fā)光二極管LED和薄膜晶體管有源矩陣液晶顯示器TFT-LCD）等大面積高潔凈度等級的電子工業(yè)潔凈廠房中。

圖3  混合流潔凈室

 

d、矢流潔凈室

矢流潔凈室是用圓弧形高效空氣過濾器構成的圓弧形送風裝置，經圓弧形高效過濾器送出的氣流是放射形的潔凈氣流，流線不產生交叉，灰塵粒子也是被放射形氣流帶到回風口，回風口設在對面墻的下側。矢流潔凈室可用較少量的潔凈送風來實現較高潔凈度級別（5級）的潔凈室。這種氣流流型在美國和日本較多（在日本稱為對角流），而我國在工程中應用較少。

圖4  矢流潔凈室

B. 潔凈室按用途和主要控制對象分類

按使用用途和主要控制對象潔凈室又可分為工業(yè)潔凈室、生物潔凈室和生物安全實驗室。

a、工業(yè)潔凈室

工業(yè)潔凈室的主要控制對象是灰塵粒子。它廣泛應用于電子工業(yè)、光電子工業(yè)、機械化工工業(yè)、光學工業(yè)、航天事業(yè)等。

在電子工業(yè)中微電子（集成電路）工業(yè)對潔凈室的潔凈度級別要求最高。而且，隨著微電子技術的不斷發(fā)展，集成度的不斷提高，光刻線寬的不斷變小對潔凈室潔凈度等級的要求也越來越高。根據國際半導體工業(yè)協(xié)會（SIA）對未來集成電路發(fā)展趨勢，以及對潔凈生產環(huán)境中塵?？刂频内厔蓊A測可以看到微電子工業(yè)對潔凈室潔凈度的要求。

 

SIA對集成電路發(fā)展和對潔凈生產環(huán)境控制趨勢的預測

項目、年代	1995	1998	2001	2004	2007	2010
集成度	64M	256M	1G	4G	16G	64G
線寬（μm）	0.35	0.25	0.18	0.13	0.10	0.07
控制粒徑（μm）	0.035	0.025	0.018	0.013	0.01	0.007
空氣中含塵濃度 （個/m3  0.1μm）	114	64	35	20	12	8
潔凈度等級（推薦）	2	1.5	1.5	1	1	0.5

 

微電子工業(yè)用潔凈室潔凈度級別的實例

潔凈度 等級	氣流流型	平均風速 （m/s）	換氣次數 （次/時）	應用實例
2	單向流	0.3~0.5	/	光刻、嚴格密封的半導體加工區(qū)
3	單向流	0.3~0.5	/	工作區(qū)、半導體加工區(qū)
4	單向流	0.3~0.5	/	工作區(qū)、多層掩膜加工區(qū)、高密度磁盤制造區(qū)、半導體服務區(qū)、公共設施區(qū)
5	單向流	0.2~0.5	/
6	混合流	0.1~0.3	/	公共設施區(qū)、多層加工區(qū)、半導體服務區(qū)
	非單向流	/	70~160
7	非單向流	/	30~70	服務區(qū)、表面處理區(qū)
8	非單向流	/	10~20	服務區(qū)

 

b、生物潔凈室

生物潔凈室主要的控制對象是微生物、病菌等活的有生命的粒子，是不斷地生長、繁殖的粒子。它所產生的污染不僅僅是微生物本身，而且，還有它們新陳代謝產生的二次污染。生物潔凈室主要應用在醫(yī)療、制藥、食品、生物工程、實驗動物飼養(yǎng)以及生物安全等行業(yè)之中。

隨著黨中央“以人為本”方針的深入貫徹，黨和國家更加重視廣大人民的衣、食、住、行和身體健康。同時，隨著全國人民生活水平的不斷提高，人們也更加重視飲食的質量和衛(wèi)生的狀況，更加關心身體的健康和醫(yī)療、醫(yī)藥的質量和水平。為了確保醫(yī)療、醫(yī)藥、食品的質量衛(wèi)生，為其服務的生物潔凈室，生物潔凈技術就是必須的環(huán)境條件。

下面舉例說明生物潔凈室在醫(yī)藥、實驗動物飼養(yǎng)、食品，醫(yī)療等行業(yè)中的應用。

（a）醫(yī)藥行業(yè)

“藥品生產質量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產的潔凈廠房內的生產環(huán)境參數如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產質量管理規(guī)范”（GMP）的實施指南中規(guī)定的比較具體。即藥品生產潔凈廠房中的溫度和相對濕度是以穿潔凈工作服的操作人員不產生不舒服、不舒適為基準的。

潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級

潔凈度等級	靜態(tài)塵粒最大允許濃度數/m3		動態(tài)塵粒最大允許濃度數/m3
	≥0.5μm	≥5.0μm	≥0.5μm	≥5.0μm
A	3500	1	3500	1
B	3500	1	350000	2000
C	350000	2000	3500000	20000
D	3500000	20000	/	/

注：此表摘自《藥品生產質量管理規(guī)范2010版》。

 

  潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標準

潔凈度等級	浮游菌 cfu/m3	沉降菌（φ90 mm） cfu/4h	表面微生物
			接觸（φ55 mm） cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A級
B級	10	5	5	5
C級	100	50	25	/
D級	200	100	50	/

注：此表摘自《藥品生產質量管理規(guī)范2010版》。

 

（b）實驗動物飼養(yǎng)

實驗動物繁殖，生產設施以及動物實驗設施（設備）的環(huán)境要求如下：

實驗動物繁殖，生產設施環(huán)境指標（靜態(tài)）

參  數		指   標
		小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠			犬、猴、貓、兔、小型豬			雞
		普通環(huán)境	屏障環(huán)境	隔離環(huán)境	普通環(huán)境	屏障環(huán)境	隔離環(huán)境	隔離環(huán)境
溫度（℃）		18~29	20~26	20~26	16~28	20~26	20~26	16~28
日溫差（℃）		/	4	4	/	4	4	4
相對濕度（％）		40~70	40~70	40~70	40~70	40~70	40~70	40~70
氣流速度（m/s）		0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2
壓力梯度（Pa）		/	20~50	100~150	/	20~50	100~150	20~50
潔凈度（級）		/	10000	100	/	10000	100	10000
落下菌（個/皿）		30	3	無檢出	30	3	無檢出	3
氨濃度（mg/m3）		14	14	14	14	14	14	14
噪聲，dB(A)		60	60	60	60	60	60	60
照度	工作照度	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300
	動物照度	15~20	15~20	15~20	100~200	100~200	100~200	5~10
晝夜明暗 交替時間（h）		12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14
換氣次數（次/h）		8~10	10~20	20~50	8~10	10~20	20~50	10~20

注：

● 氨濃度為動態(tài)濃度。

● 全新風保證有足夠的新鮮空氣量。如事先除去污染粒子和有毒有害氣體，在同一單元內再循環(huán)

空氣不超過50%；并保應有的溫、濕度。

● 單廊時必須保證飼育室和實驗室的壓力最高。

 

動物實驗設施（設備）環(huán)境指標（靜態(tài)）

參  數		指   標
		小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠			犬、猴、貓、兔、小型豬			雞
		普通環(huán)境	屏障環(huán)境	隔離環(huán)境	普通環(huán)境	屏障環(huán)境	隔離環(huán)境	隔離環(huán)境
溫度（℃）		19~26	20~25	20~25	16~26	18~22	18~22	16~26
日溫差（℃）		4	3	3	4	3	3	3
相對濕度（％）		40~70	40~70	40~70	40~70	40~70	40~70	40~70
氣流速度（m/s）		0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2	0.1~0.2
壓力梯度（Pa）		/	20~50	100~150	/	20~50	100~150	100~150
潔凈度（級）		/	10000	100	/	10000	100	100
落下菌（個/皿）		30	3	無檢出	30	3	無檢出	無檢出
氨濃度（mg/m3）		14	14	14	14	14	14	14
噪聲，dB(A)		60	60	60	60	60	60	60
照度	工作照度	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300	150~300
	動物照度	15~20	15~20	15~20	100~200	100~200	100~200	5~10
晝夜明暗交替時間（h）		12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14	12/12 10/14
換氣次數（次/h）		8~10	10~20	20~50	8~10	10~20	20~50	20~50

注：

● 氨濃度為動態(tài)濃度。

● 全新風保證有足夠的新鮮空氣量。如事先除去污染粒子和有毒有害氣體，在同一單元內再循環(huán)

空氣不超過50%；并保應有的溫、濕度。

● 單廊時必須保證飼育室和實驗室的壓力最高。

● 此處動物實驗設備系指動物飼養(yǎng)和實驗時，保障動物所處的局部環(huán)境應達到本環(huán)境指標的設備。

前面有關實驗動物的飼養(yǎng)、繁殖、生產的環(huán)境指標均摘自我國國家標準“實驗動物環(huán)境及設施”GB 19429-2001。

 

（c）食品行業(yè)

食品衛(wèi)生和食品生產的無菌潔凈環(huán)境現已提到議事日程，其生產操作環(huán)境要求如下：

食品工廠的空氣潔凈環(huán)境

操作區(qū)域	空氣潔凈度等級（級）	沉降菌數	沉降真菌數	操作內容
潔凈操作區(qū)	6~7	< 30個	< 10個	放冷、調裝、包裝等
準潔凈操作區(qū)	8	< 50個	/	加工、加熱處理
非潔凈操作區(qū)	8.3	< 100個	/	下處理、原料保管污物處理等

 

（d）醫(yī)院潔凈手術部

醫(yī)院潔凈手術部包括潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)，在潔凈區(qū)內又分有潔凈手術室和潔凈輔助用房。其環(huán)境要求如下：下表摘自（醫(yī)院潔凈手術部建筑技術規(guī)范）GB50333-2002。

潔凈手術室的等級標準（空態(tài)或靜態(tài)）

等級	手術室名稱	沉降法（浮游法）細菌最大平均濃度		表面最大染菌 密度（個/cm2）	空氣潔凈度級別
		手術區(qū)	周邊區(qū)		手術區(qū)	周邊區(qū)
Ⅰ	特別潔凈手術室	0.2個/30min . φ90皿（5個/m3）	0.4個/30min . φ90皿（10個/m3）	5	100級	1000級
Ⅱ	標準潔凈手術室	0.75個/30min . φ90皿（25個/m3）	1.5個/30min . φ90皿（50個/m3）	5	1000級	1,0000級
Ⅲ	一般潔凈手術室	2個/30min . φ90皿（75個/m3）	4個/30min . φ90皿（150個/m3）	5	10,000級	100,000級
Ⅳ	準潔凈手術室	5個/30min.φ90皿（175個/m3）		5	300,000級	300,000級

注：

1、浮游法的細菌最大平均濃度采用括號數值。細菌濃度是直接所測的結果，不是沉降法和浮游法互相換算的結果。

2、Ⅰ級眼科專用手術室周邊按10000級要求。

 

潔凈輔助用房的等級標準（空態(tài)或靜態(tài)）

等級	沉降法（浮游法）細菌最大平均濃度	表面最大染菌密度	空氣潔凈度級別
Ⅰ	局部：0.2個/30min.φ90皿（5個/m3） 其他區(qū)域：0.4個/30min.φ90皿（10個/m3）	5個/cm2	局部100級 其他區(qū)域1000級
Ⅱ	1.5個/30min?φ90皿（50個/m3）	5個/cm2	10,000級
Ⅲ	4個/30min?φ90皿（150個/m3）	5個/cm2	100,000級
Ⅳ	5個/30min?φ90皿（175個/m3）	5個/cm2	300,000級

注：浮游法的細菌最大平均濃度采用括號內數值。細菌濃度是直接所測的結果，不是沉降法和浮游法互相換算的結果。

 

 

c、生物安全實驗室

生物安全實驗室是研究對人、動物、環(huán)境等有害感染性的微生物、病菌、病毒等的特殊環(huán)境條件。因此，生物安全實驗室，必須作到絕對安全，不僅要保護實驗研究對象，使實驗得到真實可靠的實驗數據和結果，而更重要的是保護實驗操作人員和周圍的環(huán)境，使實驗人員和周圍環(huán)境都能得到可靠的安全保障。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，可將感染微生物的危險度等級依它們的危險程度不同劃分為4個不同的級別。而且不同危險度等級的生物安全實驗室也要有相對應的生物安全水平。

（A）根據我國農業(yè)部“獸醫(yī)實驗室生物安全技術管理規(guī)范”規(guī)定：Ⅲ級生物安全實驗室的污染區(qū)、半污染區(qū)采用負壓定向流全新風凈化空調系統(tǒng)。不允許安裝暖氣、分體空調和電風扇。其室內溫度為23±2℃，相對濕度為40%~70%，噪聲小于60dB(A)，相對大氣壓清潔區(qū)為0 Pa，半污染區(qū)為-25±10 Pa，污染區(qū)為-50±10 Pa。送風要經過高效過濾器，排風要經過兩級高效過濾器過濾。潔凈度要高于10000級，采用頂送對面墻下回的氣流組織，保證定向流，消除死角，并設有Ⅱ級或Ⅲ級生物安全柜。Ⅳ級生物安全實驗室要進行500 Pa正壓密封試驗，泄露 < 10%。

（B）根據我國國家標準“生物安全實驗室建筑技術規(guī)范”規(guī)定：

 

生物安全實驗室的主要技術指標

 

三級、四級生物安全實驗室輔助用房的主要技術指標

房間名稱	潔凈度級別 ISO-14644	換氣次數 （次/h）	相鄰相通房間最小壓差 （Pa）	溫度 （℃）	相對濕度（%）	噪聲 dB(A)	最低 照度 (Lx)
主實驗室的緩沖間	7~8	全新12~15	-10~-15	18~27	30~65	≤60	200
內走廊	7~8	全新12~15	-10~-15	18~27	30~65	≤60	200
準備間	7~8	全新12~15	-10~-15	18~27	30~70	≤60	200
內更衣，脫污染衣	8	全新10~15	-10	20~26	/	≤60	200
外更衣，脫穿普通 工作服	8~9	全新8~10	-5	20~26	/	≤60	150
隔離走廊（外走廊）	8	全新10~15	-10	18~27	30~65	≤60	150
藥浴室 化學淋浴室	/	全新風3~4	-10	23~28	/	≤60
洗滌室	/	全新風3~4	-5	20~27	/

 

（C）下表列出感染性微生物的危險等級和與微生物危險等級相對應的生物安全實驗室的生物安全水平：

感染性微生物的危險等級

危險度等級	危險程度
P1級	不太可能引起人和動物致病的微生物，對個體和群體沒有（或有極低的）危險。
P2級	病原體能夠對人和動物致病，但對實驗室工作人員、社區(qū)、牲畜或環(huán)境不易導致嚴重的危害，但實驗室暴露也會引起嚴重感染，但是，有有效的預防和治療措施，且疾病傳播的危險度有限。對個體有中度危險，對群體有低度危險。
P3級	病體通常能引起人或動物的嚴重疾病，但一般不會發(fā)生感染的個體向其他個體的傳播。并且有有效的預防和治療措施，對個體有高度危險，對群體有中度或低度危險。
P4級	病原體通常能引起人和動物的嚴重疾病。并且很容易發(fā)生個體之間的直接或間接的傳播，對感染一般沒有有效的預防和治療措施，對個體和群體都有高度的

 

與微生物危險等級相對應的實驗室的生物安全水平

危險度等級	生物安全水平	實驗室類型	實驗室操作	安全設施
P1級	基礎實驗室 一級生物安全水平	基礎教學研究	GMT（微生物學操作技術規(guī)范）	不需要，開放實驗臺
P2級	基礎實驗室 二級生物安全水平	初級衛(wèi)生服務診斷、研究	GMT加防護服和生物危險標志	開放實驗臺，此外還需要GSC（生物安全柜）用于防護可能生成的氣溶膠
P3級	防護實驗室 三級生物安全水平	特殊的診斷、研究	在二級生物安全防護的水平上增加特殊的防護服，進入制度和定向氣流	需要BSC和其他所有實驗室工作所需的基本設備
p4級	最高防護實驗室 四級生物安全水平	危險病原體的研究	在三級生物安全防護的水平上增加氣鎖入口，出口淋浴，污染物的特殊處理	Ⅲ級BSC或Ⅱ級BSC并穿正壓服，雙開門高壓滅菌器（穿過墻體）、無菌的空氣

 

不同生物安全水平對應的防護要求的防護措施

防護要求和防護措施			生物安全水平
			一級	二級	三級	四級
實驗室隔離 ①			×	×	√	√
房間能密閉消毒			×	×	√	√
通風	氣流向內流動（負壓）		×	最好有	√	√
	建筑通風設備		×	最好有	√	√
	HEPA過濾排風		×	最好有	√  ②	√
入口緩沖間（雙門）			×	×	√	√
氣鎖			×	×	×	√
帶淋浴設施的氣鎖			×	×	×	√
通過間			×	×	√	/
帶淋浴設施的通過間			×	×	×√  ③	×
污水處理			×	×	×√  ③	√
高壓 滅菌器		現場	×	最好有	√	√
		實驗室的	×	×	最好有	√
		雙門	×	×	最好有	√
生物安全柜			×	最好有	√	√
人員安全監(jiān)控條件如：觀察窗、閉路電視、雙向通訊設備等			×	×	最好有	√

注：

a. 在環(huán)境與功能上與普通流動環(huán)境隔離。

b. 取決于排風位置。

c. 取決于實驗室中所用的微生物因子。

d. ×為不需要，√ 為需要。

 

生物安全最重要的工作是對微生物危險度的評價，對微生物危險度的評價最關鍵的是列出微生物的危險度等級，但這還不夠，還要考慮其他一些因素，其中包括：

a, 微生物的致病性和感染數量。

b, 微生物暴露的潛在后果。

c, 自然感染的途徑。

d, 實驗室操作所造成的其他感染途徑（非消化道途徑，空氣傳播，食入）。

e, 微生物在環(huán)境中的穩(wěn)定性。

f, 所操作微生物的濃度和濃縮標本的容量。

g, 適宜的宿主（人或動物）的存在。

h, 從動物研究的實驗室感染報告或臨床報告中獲得的信息。

i, 計劃進行的實驗室操作（如：超聲處理、氣溶膠化、離心處理等）。

j, 可能會擴大微生物宿主范圍或改變微生物對已知有效治療方案敏感性的所有基因技術。

k, 當地是否能進行有效的預防和治療干預。

由上述信息將可確定所計劃開展的研究工作的生物安全水平的級別，選擇由合適的個體防護設備，并結合其他安全措施來制定標準的操作規(guī)范，以確保在最安全的水平下開始實驗研究工作。

 

（D）生物安全水平等級不同的生物安全實驗室，應針對危險度不同的微生物應具備最低的必要的安全防護措施和行為操作規(guī)范。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，將生物安全實驗室的生物安全水平劃分為四級。

 

生物安全實驗室的生物安全水平級別

生物安全實驗室的級別	生物安全實驗室的名稱	生物安全水平級別
P1（BSL 1）	基礎實驗室	一級生物安全水平
P2（BSL 2）	基礎實驗室	二級生物安全水平
P3（BSL 3）	防護實驗室	三級生物安全水平
P4（BSL 4）	最高防護實驗室	四級生物安全水平

 

3、潔凈室與一般空調的差別

比較項目	一般空調	凈化空調
原理	送風和室內空氣充分混合以達到室內溫濕度均勻	亂流為稀釋原理，層流為活塞原理，送出的潔凈室空氣先達工作區(qū)，罩籠潔凈工作區(qū)
目的	為了控制溫度、濕度、風速和空氣成份的目的	除了一般空調的目的之外，更重要的是控制粒子的濃度
手段	粗、中效過濾加熱濕交換	除空調手段外還要加高效、超高效過濾器，對微生物還要有滅菌措施
送風量 （次/h）	一般降溫空調8~10次/h 一般恒溫空調10~15次/h	單向流400~600次/h 非單向流15~60次/h
初投資 （元/m2）	一般降溫500元/m2 一般恒溫800元~1000元/m2	單向流5000~15000元/m2 非單向流1500~3000元/m2
運行耗電 （Kw/m2）	一般降溫0.04~0.06 Kw/m2 一般恒溫0.08~0.10 Kw/m2	單向流0.9~1.35 Kw/m2 非單向流0.13~0.33 Kw/m2
冷量指標 （W/m2）	一般降溫150~200 W/m2 一般恒溫200~250 W/m2	單向流800~1500 W/m2 非單向流350~700 W/m2

 

4  工業(yè)潔凈室與生物潔凈室的差別表

比較項目	工業(yè)潔凈室	生物潔凈室
研究對象 （主要）	灰塵、粒子只有一次污染。	微生物、病菌等活的粒子不斷生長繁殖，會誘發(fā)二次污染（代謝物、糞便）。
控制方法 凈化措施	主要是采取過濾方法。粗、中、高三級過濾，粗、中、高、超高四級過濾和化學過濾器等。	主要是采?。虹P除微生物生長的條件，控制微生物的孳生、繁殖和切斷微生物的傳播途徑。過濾和滅菌等。
控制目標	控制有害粒徑粒子濃度。	控制微生物的產生、繁殖和傳播，同時控制其代謝物。
對生產工藝 的危害	關鍵部位只要一顆灰塵就能造成產品的極大危害。	有害的微生物達到一定的濃度以后才能夠成危害。
對潔凈室建筑 材料的要求	所有材料（墻、頂、地等）不產塵、不積塵、耐磨擦	所有材料應耐水、耐腐且不能提供微生物孳生繁殖條件。
對人和物進入 的控制	人進入要換鞋、更衣、吹淋。物進入要清洗、擦拭。人和物要分流，潔污要分流。	人進入要換鞋、更衣、淋浴、滅菌；物進入要擦拭、清洗、滅菌；空氣送入要過濾、滅菌，人物分流，潔污分流。
檢測	灰塵粒子可用粒子計數器檢測瞬時粒子濃度并顯示和打印。	微生物檢測不能測瞬時值，須經48小時培養(yǎng)才能讀出菌落數量。

 

（四）潔凈室潔凈度的等級標準

A、潔凈室潔凈度等級的劃分

在我國“潔凈廠房設計規(guī)范”GB 50073-2002中對潔凈室潔凈度等級已做出了規(guī)定（見下表），這一規(guī)定是采用了國際標準ISO 14644中的潔凈度等級。目前，我國、歐盟、日本、俄羅斯等國的潔凈度等級均采用或參照上述國際標準來制訂本國或本地區(qū)的潔凈室潔凈度的等級標準。美國也將本國的FS 209E中潔凈度等級標準修改為ISO 14644標準。

 

潔凈室及潔凈區(qū)空氣中懸浮粒子的潔凈度等級（ISO 14644）

空氣潔凈度等級（N）	≥表中粒徑的最大濃度限值（個/m3）
	0.1 μm	0.2 μm	0.3 μm	0.5 μm	1 μm	5 μm
1	10	2	/	/	/	/
2	100	24	10	4	/	/
3	1000	237	102	35	8	/
4	10,000	2370	1020	352	83	/
5	100,000	23700	10,200	3,520	832	29
6	1,000,000	237000	102,000	35,200	8320	293
7	/	/	/	352,000	83,200	2,930
8	/	/	/	3,520,000	832,000	29,300
9	/	/	/	35,200,000	8,320,000	293,000

 

注：

① 每點至少采樣3次。

② 本標準不適用表征懸浮粒子的物理、化學、放射及生命性。

③ 根據工藝要求可確定1~2個粒徑。

④ 根據要求粒徑D的粒子最大允許濃度由下式確定（粒徑0.1μm~5μm）

 

式中: N —為潔凈度等級可在1~9級中間以0.1為最小單位遞增量插入。

     CN —大于或等于要求粒徑的粒子最大允許濃度（PC/m3），以四舍五入至近似的整數，有效位數不超過三位數。

     D —要求的粒徑（μm）。

     0.1—常數（μm）。

 

（五）潔凈室的占有狀態(tài)

潔凈室的占有狀態(tài)通常分為：空態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)三種。

1、空態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調系統(tǒng)正常穩(wěn)定運行但潔凈室內沒有生產設備和沒有人員的狀態(tài)。通常也稱為竣工狀態(tài)?？諔B(tài)驗收也稱作竣工驗收。

2、靜態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調系統(tǒng)正常穩(wěn)定運行，生產設備安裝完畢并按協(xié)商方式運行，但室內沒有操作人員的狀態(tài)。靜態(tài)驗收也稱為性能驗收。

3、動態(tài)即潔凈室已建成，凈化空調系統(tǒng)穩(wěn)定運行并且進行正常生產的狀態(tài)。動態(tài)驗收也稱作使用驗收。

 

（六）、潔凈室的污染源及其控制

1，潔凈室的污染源有：

a、人是潔凈室最大的污染源

規(guī)范進入潔凈室內人員的著裝和潔凈室內人員的行為動作以控制人員的產塵。

b、周圍環(huán)境的污染空氣的滲入

加強維護結構的密封、堵漏，維持潔凈室的正壓。

c、未經HEPA過濾的空氣的送入

對送入潔凈室的空氣要全部經過三級過濾，終端是HEPA過濾，安裝過濾器要密封、檢漏、堵漏。維持潔凈室內的正壓。

d、圍護結構的產塵和其他表面的產塵

對圍護的表面、頂、墻、地以及其他表面要定期擦拭、消毒和清掃。

e、工藝設備和工藝過程的產塵

對工藝的產塵要進行局部處理，避免污染擴散到全室。加強局部圍擋和局部排風等。

f、原材料、容器、水、氣、溶劑以及外包裝的產塵

外包裝不應在潔凈室內拆除。容器要進行消毒清洗處理，原材料要溯源到原材料的生產、供應、包裝等情況?？刂圃牧?、水、氣和溶劑的凈化來控制其帶來的污染。

g、在自然界和人們生活環(huán)境中存在有大量的微生物。例如；每克土壤中存在有104~1010個微生物，每克水中存在有101~104個微生物，每克空氣中存在有104~106個微生物，每平方厘米人的皮膚中存在有101~104個微生物，每平方厘米的地板中存在有104~107個微生物，而且微生物又是一種耐寒，耐熱，抗輻射，抗紫外線照射，抗藥能力很強的污染物。

熱原是微生物的代謝物，是一種難以去除的污染。熱原的穿透力很強，能穿透過濾器的濾料；熱原又能耐150度的高溫，滅菌難以殺滅熱原。未去熱原的注射液注射到人體后，人要發(fā)高燒，代謝紊亂，危害人的生命。

 

2，人是潔凈室最大污染源

a、下面列舉一些數據來說明人員的產塵和產菌

① 人體每天脫落的表皮細胞大約6~13 g/d。男人比女人多，年輕的比年老的多。統(tǒng)計每年每人脫落的表皮細胞多達3.5~3.7 kg/人?年。

② 人體外層表皮單位面積（cm2）的微生物的量大約1 000 0個/cm2。

③ 人打噴嚏產生的氣溶膠粒子含有多達100萬個微生物粒子。

④ 人化妝產生的粒子一次高達5100×106個，其中：口紅1100×106個；白粉270×106個；紅粉600×106個；眼底82×106個。

⑤ 人所散發(fā)≥0.5 μm粒子每分鐘高達105~107個/分?人，每天高達10億個/日?人，人的產塵隨動作和穿衣的不同而不同。

 

b、室內人員不同動作與產塵的關系

人員身穿潔凈工作服而動作不同的產塵量（≥0.3 μm的粒子）見下表（此表數據為美國污染控制協(xié)會提供）。　

動作	產塵量≥0.3 μm	動作	產塵量≥0.3 μm
靜坐無活動	100 000	步行（5.6 km/h）	7 500 000
靜坐腕、頭微動	500 000	步行（8.0 km/h）	10 000 000
靜坐手、頭、體動	1 000 000	登上椅子動作	10 000 000
坐下、起立	2 500 000	體操	15 000 000
步行（3.6 km/h）	5 000 000	跳躍	30 000 000

由上表可見，人的產塵量與人員在室內的行為動作有很大的關系。動作不同，其產塵量可差100倍或數百倍。因此要求在潔凈室內工作人員要動作規(guī)范，不做不必要的動，不要“輕舉妄動”。

 

c、室內人員不同著裝與產塵的關系

不同著裝可分為潔凈工作服的型式不同（大褂式、分體式、連體式等）和潔凈工作服的材質不同（棉的確良、粗織尼龍、密織尼龍、電力紡、聚脂等）；還有洗滌的方法不同等多因素，其產塵量的差別也非常之大。下表是1975年~1978年全國每一個超凈實驗室的實驗數據，并作為我國第一篇潔凈技術論文在國際大會上發(fā)表的數據（表中所測粒子粒徑≥0.5 μm）。

潔凈工作服種類	靜坐	1/6時間走， 5/6時間坐	步行	走/坐
普通棉衣服	21.0×105	22.5×105	30.0×105	1.43
棉的確良分體潔凈服	2.05×105	3.23×105	10.8×105	5.26
電力紡潔凈服	10.1×105	19.6×105	63.5×105	6.05
分體粗尼龍潔凈服	5.51×105	11.3×105	50.3×105	9.13
連體粗尼龍潔凈服	3.83×105	8.57×105	29.2×105	7.62
分體密織尼龍潔凈服	1.81×105	3.63×105	12.8×105	7.07
連體密織尼龍潔凈服	1.01×105	2.05×105	5.38×105	5.32

 

d、潔凈工作服洗滌后的產塵

潔凈工作服的洗滌方法和晾曬條件直接影響潔凈工作服的發(fā)塵量，我們在實驗室做實驗，用普通自來水，一般洗衣粉，家用洗衣機對潔凈服進行洗滌，洗完晾在普通的環(huán)境中，同時測試了該潔凈服洗滌前后的產塵量。見下表。（表中所測粒子粒徑≥0.5 μm）。

 

潔凈工作服洗滌前后人員發(fā)塵量的測定

序號	潔凈工作服	洗滌前發(fā)塵量 （個/分）	洗滌后發(fā)塵量 （個/分）	洗后/洗前
1	連體粗織尼龍潔凈服	1.70×105	3.83×105	2.25
2	分體電力紡潔凈工作服	3.90×105	10.1×105	2.59

由表可見，洗滌后的潔凈工作服的發(fā)塵量超過洗滌前的2倍多。因此洗滌的方法和晾曬的條件對洗滌的質量影響非常大。

 

二、關于GMP

我國2011年3月1日正式頒布和執(zhí)行新一代的GMP《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》，其目的是確保藥品質量安全，促進我國醫(yī)藥經濟結構調整和產業(yè)升級，進一步增強我國醫(yī)藥產業(yè)在國際市場的競爭能力，都有著重大的意義。

按新頒布執(zhí)行的新一代GMP就是為了向人民群眾提供合格的保證質量的藥品，保護人民的吃藥安全和身體健康。為此目的，藥廠潔凈室的設計就應嚴格按規(guī)范執(zhí)行，為藥品生產提供一個滿足藥品生產工藝要求，保證藥品生產質量的受控環(huán)境。就是根據藥品生產工藝的要求提供一個潔凈（空氣中懸浮粒子濃度和浮游菌、沉降菌達標）的環(huán)境，同時確保室內的溫度、相對濕度、壓力、照度和噪聲都能滿足藥品生產工藝的要求，最大限度地減少和避免環(huán)境對藥品生產的污染和交叉污染，最大限度地減少和避免混淆和差錯而且方便清潔、生產操作和維護。

 

（一）GMP的發(fā)展史

GMP是Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals的縮寫，其意思是良好的藥品生產規(guī)程。

世界第一個GMP于1963年在美國誕生；接著在1972年歐洲經濟共同體聯(lián)盟頒布了歐盟的GMP；

在1969~1975年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了WHO的GMP；在1973~1974年日本頒布了日本的GMP；我國在1988年頒布了頒布了我國自己的GMP，于1998年進行了一次修訂，2010年又重新進行了修訂，于2011年3月1日開始正式執(zhí)行。

2010年新版GMP共有十四章313條和五個附錄。新版GMP是在吸取外國GMP的經驗和

結合我國的國情的條件下制定的，達到了與世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品生產的GMP的一致性。具有一定的法律效應和權威性。

我國新版GMP強調軟件和硬件并重，指導性和操作性相結合；強調藥品生產的全過程管理和質量風險管理的理念。

新版GMP強調廠房的選址、設計、布局、建造和維護均必須符合藥品生產的要求，要最大限度地避免污染、交叉污染污染、混淆和差錯同時應方便清潔、操作和維護。

 

（二）新版GMP的特點

1）強化管理體系：

a，強化人員管理：人員的資質，人員的分工，人員的職責和人員的培訓等。提高了對從業(yè)人員的資質要求；明確了質量受權人、企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人均屬生產企業(yè)關鍵人員，從學歷、職稱、工作年限等方面提高了對企業(yè)關鍵人員的要求。

  b，建立藥品生產的質量管理體系：質量管理體系要確保藥品質量符合予定用途的有組織，有計劃的全部活動達標。

  c，引進了風險管理的概念并增加了相應的風險管理制度：如：新增加了對供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標調查和現場糾正措施以及產品質量回顧等各環(huán)節(jié)可能發(fā)生的風險的管理和控制。

  d，細化藥品生產的操作規(guī)程：明確規(guī)定了藥品生產過程的文件管理、生產管理、質量控制管理和質量保證管理的要求。

 

2）提高硬件水平：

a，規(guī)定了無菌制劑生產環(huán)境新的潔凈度（粒子濃度和菌落數）（粒子濃度和菌落數）等級水平（A級，B級，C級，D級）。而且新的潔凈度等級等同于WHO和歐盟最新的潔凈度等級。同時還新增加了在線監(jiān)測的要求，明確了對生產環(huán)境的懸浮粒子濃度的靜態(tài)、動態(tài)的監(jiān)測和對生產環(huán)境的微生物和表面微生物的驗收和監(jiān)測制度。

b，增加了對環(huán)境、設施、設備的要求：規(guī)定了生產廠房的設計和布局應按生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)、輔助區(qū)進行規(guī)劃，對設施和設備的設計、安裝、維護、使用、清潔、等做了明確和具體的規(guī)定。

 

3）強調了藥品生產的要求：藥品生產的全過程應與藥品生產注冊審批的要求的一致性。生產企業(yè)必修按注冊批準的處方和工藝以及質量標準和檢驗方法進行生產和檢驗，藥品方可放行。

 

4）完善了藥品的召回等監(jiān)管措施：制定了藥品的召回規(guī)程，確保藥品召回工作的有效。召回的藥品應立即向當地藥品監(jiān)管部門報告。

 

（三）新版GMP和1998年版GMP的不同之處

1）藥廠潔凈室的潔凈度等級標準劃分不同；

新版GMP藥品生產潔凈室的等級標準分為A、B、C、D四個等級，見表1和表2。

而1998年版GMP潔凈室的等級標準分為百級、萬級、十萬級、三十萬級；

新版GMP藥品生產潔凈室對大于和等于0.5微米的粒子、微生物粒子的控制要求更為嚴格。

表1  潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標準

潔凈度等級	空氣中懸浮粒子最大允許濃度（個/m3）
	靜態(tài)		動態(tài)
	≥0.5 μm	≥5.0 μm	≥0.5 μm	≥5.0 μm
A級	3520	20	3520	20
B級	3520	29	352000	2900
C級	352000	2900	3520000	29000
D級	3520000	29000	不作規(guī)定	不作規(guī)定

注：

確認A級，每個測點的采樣量不得少于1 m3；潔凈度為ISO 4.8級，并以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標準。

B級靜態(tài)為ISO 5級。

C級靜態(tài)和動態(tài)分別為ISO 7級和ISO 8級。

D級靜態(tài)為ISO 8級。動態(tài)可采用培養(yǎng)基模擬灌裝過程以證明達到動態(tài)潔凈度級別。

● 潔凈度A級用于高風險作業(yè)區(qū)，如：灌裝區(qū)、放膠塞區(qū)、敞口包裝容器區(qū)和無菌裝配區(qū)等區(qū)域。其單向流區(qū)在工作區(qū)必須均勻送風，其風速為0.36 m/s ~0.54 m/s。

● 潔凈度B級用于潔凈度A級區(qū)域的背景區(qū)域。

● C級和D級用于無菌藥品生產過程中工藝要求潔凈較低的區(qū)域。

 

表2  潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標準

潔凈度等級	浮游菌 cfu/m3	沉降菌（φ90 mm） cfu/4h	表面微生物
			接觸（φ55 mm） cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A級
B級	10	5	5	5
C級	100	50	25	/
D級	200	100	50	/

注：表中數值為均值。單個沉降碟的暴露時間可少于4 h，同一位置可用多個沉降碟連續(xù)監(jiān)測累積計數。

 

2、潔凈室的占有狀態(tài)

新版GMP藥品生產潔凈室的占有狀態(tài)只規(guī)定只有靜態(tài)和動態(tài)。不涉及空態(tài)。

① 靜態(tài)即所有生產設備均已安裝就緒，但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態(tài)。

② 動態(tài)即生產設備按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數量的操作人員在場操作的狀態(tài)。

 

3、潔凈室的壓力梯度

新版GMP規(guī)定不同潔凈度等級的潔凈室之間的壓差應大于或等于10Pa，潔凈室與室外之間的壓差應大于或等于15Pa；而而1998年版GMP規(guī)定不同潔凈度等級的潔凈室之間的壓差應大于或等于5Pa，潔凈室與室外之間的壓差應大于或等于10Pa。

而1998年版GMP潔凈室的等級標準分為百級、萬級、十萬級、三十萬級；(原文鏈接：http://www.iwuchen.com/a-966/)

 

4、新版GMP規(guī)定生產工作結束，作業(yè)人員離開現場經過15-20分鐘自凈后，潔凈室的潔凈度應達到靜態(tài)等級標準。

 

5、新版GMP規(guī)定潔凈室的確認應分為：設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認和工藝驗證五個部分。

設計確認，應當證明廠房、設施、設備的設計符合予定用途和GMP要求。

安裝確認，應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計的要求。

運行確認，應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計的要求。

性能確認，應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)符合要求。

工藝驗證，應當證明一個生產工藝按規(guī)定的工藝參數能持續(xù)生產出符合予定用途和注冊要求的產品。

 

三、藥廠潔凈室的凈化空調設計

藥廠潔凈室凈化空調系統(tǒng)的設計對于保證藥品生產的質量至關重要，藥廠潔凈室凈化空調系統(tǒng)的設計應最大限度地減少對藥品的污染和交叉污染，為藥品生產創(chuàng)造滿足其生產工藝要求的受控環(huán)境，使之生產出合格的藥品以確保人們身體健康和生命安全。

 

（一）設計前的準備工作

1、收集并熟悉國家和地方有關藥廠潔凈室設計的標準和規(guī)范：

● 潔凈廠房設計規(guī)范 GB 50073-2001

● 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范GB 50457-2008

● 藥品生產質量管理規(guī)范（2010修訂）

● 采暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范GB 50019-2003

● 潔凈室施工驗收規(guī)范GB     2010

● 通風與空調工程施工質量驗收規(guī)范GB 50243-2002

● 建筑設計防火規(guī)范GB 50016-2008

2、該項目的“可行性研究報告”和“設計任務書”以及有關部門對項目批示；和當地消防和環(huán)保部門對該項目有關防火和環(huán)保方面的要求；以及建設單位對項目建設的意見、建議和要求。

3、該項目建廠地區(qū)的氣象、水文、地質資料和周圍大氣污染的環(huán)境狀況。

4、該項目生產工藝對生產環(huán)境的要求和必要的有關生產工藝的數據和資料。

① 藥廠潔凈室內工藝設備平面布置圖和工藝設備清單。

② 藥廠生產的藥品的種類和性質，藥品生產工藝對環(huán)境參數的要求：潔凈度、溫度、相對濕度、噪聲、照度、壓力梯度……等。

③ 生產設備的產熱量、產濕量、產塵量、用電量、工藝冷卻水量以及設備的同時使用系數。

④ 生產設備的局部排風量，排風的性質（酸、堿、有機、粉塵、熱……）以及排風環(huán)保達標的廢氣處理方法。

⑤ 廠房潔凈室的生產運行班次、運行規(guī)律以及生產的最大班人數。

5、潔凈室的建筑和結構的資料。如建筑平面圖、立面圖、剖面圖、房間的規(guī)劃、房間的名稱；圍護結構建筑材料的熱工性能。建筑結構的單位面積承載力……等。

6、藥廠全廠的冷源、熱源、電源的性質、參數和供應量。

7、設計中相關設備、材料配件的參數、性能和價格。

8、對于藥廠潔凈室內的溫度和相對濕度而言，如果生產工藝對室內溫、濕度沒有特殊要求時，可按以下方法確定潔凈室的溫濕度。

如果潔凈室的潔凈度級別為A級或B級，其溫度可按20℃~24℃，相對濕度可按45%~60%設計。

如果潔凈室的潔凈度級別為C級或D級，其溫度可按18℃~26℃，相對濕度可按45%~65%設計。

對于人身處理和生活用房冬季溫度為16℃~20℃，夏季溫度為26℃~30℃，相對濕度無要求。

9、藥品生產用潔凈室的壓力梯度應根據藥品的性質和生產工藝來確定，當無特殊要求時，潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間，不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）之間，必要時相同潔凈度級別的不同功能的操作區(qū)之間也應當保持適當的壓力梯度的靜壓差應≥10 Pa，潔凈室與室外的靜壓差應≥15 Pa。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)應當保持相對負壓。

10、潔凈室工作間的照度應≥300 Lx，輔助用房的照度應≥150 Lx。

11、潔凈室的空態(tài)噪聲單向流潔凈室的噪聲應≤65 dB(A)，非單向流應≤60 dB(A)。

 

（二）藥品生產用潔凈室的平面布置

1、藥廠的總平面布置

藥廠的總平面應劃分為：藥品生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)、輔助區(qū)、動力供應區(qū)、行政管理區(qū)、和生活區(qū)等七個功能區(qū)。總平面布置時應考慮人流、物流，以防止交叉污染。對于高致敏類藥品（如青霉素等）或生物制品（如卡介苗）或其他用活性微生物制備的藥品必須采用專用和獨立的生產廠房而且不應影響其他藥品生產廠房的生產工藝，一般均設在主導風向的下風側。無菌制劑藥品生產區(qū)的流程圖如下；

 

2、藥品生產區(qū)的平面布置應注意的問題

① 藥品生產區(qū)應設置有：藥品生產潔凈室（潔凈室、潔凈走廊、人身凈化、物料凈化等部分）、動力用房（包括：配電站、水處理站、空調機房、排風機房等用房）和輔助用房。

② 平面布局時首先要注意：防止人流物流交叉的污染，因此在進入潔凈生產區(qū)之前要分別設置人身凈化和物料凈化的用房和措施。

③ 潔凈區(qū)不宜設電梯，電梯要有人梯和物梯之分；必要時電梯要設緩沖間。

④ 為了管道布置的方便，節(jié)省空間，在平面布置時盡量將高級別的房間靠近空調機房，將溫、濕相同相近的房間相對集中布置。而高致敏類藥品生產用廠房要單獨設生產廠房。

⑤ 對于 -丙酰胺藥品、中藥的前處理、提取、濃縮和動物內臟清洗處理等用的生產廠房以及不同核素的放射性藥品的生產廠房要與其他廠房分開設置。

⑥ 口服液體和固體制劑、腔道用藥、表皮外用藥等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)以及直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)，應當按D級潔凈度的潔凈區(qū)要求處理。對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。

⑦ 血液制品的生產廠房應為獨立建筑，不得與其他藥品生產廠房共用。原料血漿的破袋、合并、分離提取、分裝、滅活等工序至少在D級潔凈度的潔凈室進行。

⑧ 平面布置時還應注意：

將生產用菌種和非生產用菌種；生產用細胞和非生產用細胞；強毒與非強毒，死毒與活毒；脫毒前與脫毒后；活疫苗與死疫苗以及不同種類的血液制品，不同種類的預防藥制品均不能在同一個生產區(qū)內加工和灌裝。

 

3、生產用輔助用房的平面布局

①   取樣室宜設在倉儲區(qū)內，其潔凈度等級應與用其的生產區(qū)潔凈室的潔凈度等級相同。無菌取樣室屬無菌潔凈室，其潔凈度等級同其潔凈室相同，并應設人身凈化和物料凈化用房。

② 稱量室宜設在潔凈生產區(qū)內，其潔凈度應與生產區(qū)相同。

③ 備料室宜靠近稱量室，其潔凈度應與稱量室相同。

④ 清洗室宜設在潔凈生產區(qū)外，其潔凈度等級不應低于8級。若清洗室設在潔凈生產區(qū)內，其潔凈度應與生產區(qū)相同。

無菌潔凈室用的設備、工具、容器等在清洗之后應進行滅菌處理，滅菌后應放在無菌的環(huán)境中。

⑤ 潔凈室用的清潔工具，不宜放在潔凈區(qū)內，若放在潔凈區(qū)內其存放的房間其潔凈度與潔凈區(qū)相同。

⑥ 潔凈工作服的清洗、干燥、整理用房不應設在潔凈生產區(qū)內，其用房的潔凈度等級與用其生產區(qū)潔凈室的潔凈度等級相同。不同潔凈度等級的潔凈工作服應分開清洗、干燥、整理。

無菌潔凈工作服應用專用的設備清洗，洗后應滅菌而且應在5級潔凈室內整理。

⑦ 質量控制實驗室應與藥品生產區(qū)分開設置，并且還應按下述要求處理。

● 陽性對照室、無菌檢查室、微生物限度檢查室、抗生素微生物檢定室、放射性同位素檢定室各實驗室應分開設置。

● 其中無菌檢查室和微生物限度檢查室屬無菌潔凈室，其潔凈度不低于7級，同時應設置人身處理和物料處理用房和措施。

● 其中抗生素微生物檢定室和放射性同位素檢定室的潔凈度不應低于8級。

 

4、對于防火等級甲、乙類用房與非甲乙類用房應分區(qū)或防火分隔。

 

5、人身處理用房的布置

人是潔凈室內最大的污染源。第一，人的新陳代謝過程會釋放或分泌出大量的粒子和微生物；第二，人的表皮和服裝上吸附和攜帶有大量的粒子和微生物；第三，人在潔凈室內的行為動作又會產生大量的粒子和微生物。因此，在進入藥品生產潔凈室之前必須進行必要的人身凈化，盡可能去除人體表面（洗手、消毒）和服裝（更衣）上的污染物。人員產生的污染物見下表。

  人產生的污染

人體每天脫落的表皮細胞大約6~13 g/人?天。每人每年脫落的表皮細胞多達3.5~3.7 kg/人?年。

人體外層表皮單位面積（cm2）上的微生物的量大約10000個/cm2。

人體打噴嚏產生的氣溶膠粒子含有多達100萬個微生物粒子。

人化妝產生的粒子一次高達5100×106個。其中口紅1100×106個；白粉270×106個；紅粉600×106個；眼底82×106個。

人所散發(fā)的≥0.5 μm的粒子每分鐘高達105~107個/分?人；每天高達10億個/天?人。

注：

① 人身凈化用房及設施有：換鞋、脫外衣（一更）、洗手、穿潔凈工作服（無菌工作服）（二更）、消毒、氣閘室等。

② 人身凈化用房的布置應注意

● 不同潔凈度等級的藥品生產潔凈室的人身凈化用房應分開設置。

● 潔凈度相同的無菌潔凈室和非無菌潔凈室的人身凈化用房也應分開布置。

● 淋浴和廁所不應設在潔凈生產區(qū)內，若設在人身凈化區(qū)內（一更和二更之間）時一定要設緩沖間，并設有通風措施。

● 人身凈化用房的入口處應設凈鞋（擦鞋、粘鞋墊）和換鞋（跨凳）措施。

● 脫外衣和穿潔凈（無菌）工作服的房間應分開，脫外衣房應設每人一柜。

● 人身凈化區(qū)和潔凈生產區(qū)之間應設有氣閘室，氣流方向是從潔凈生產區(qū)流向人身凈化區(qū)。

● 對于高致敏類藥品（青霉素、某些甾體藥品）、高活性藥品和有毒有害藥品應單獨設人身凈化用房，并采取防止有毒有害物帶出人身凈化房時的措施。

● 更換潔凈（無菌）工作服的房間應屬潔凈（無菌）房間，其潔凈度等級建議如下：

A、B級潔凈生產區(qū)的更潔凈服房的潔凈送風量為15次/時換氣。

C級潔凈生產區(qū)的更潔凈服房的潔凈送風量為10次/時換氣。

D級潔凈生產區(qū)的更潔凈服房的潔凈送風量為8次/時換氣。

● 氣閘室的潔凈度等級應與潔凈生產區(qū)潔凈度相同。

● 脫外衣和換鞋等用房應設有通風措施。

 

6、物料凈化用房的設置

① 原輔料、包裝材料等物品的入口處設有物料凈化用房和凈化措施。

② 進入潔凈生產區(qū)的物料入口處應設有凈化和消毒滅菌的用房，該房和潔凈生產區(qū)之間應設有氣閘室。

③ 設置的物料傳遞室和傳遞柜應密閉而且易清潔，生產用過的廢料應設專用傳遞設施且不應與物料進入的傳遞設施合一。

 

（三）空調凈化系統(tǒng)和排風系統(tǒng)

1、藥廠潔凈室的凈化空調系統(tǒng)

藥廠潔凈室的凈化空調系統(tǒng)可采用全室凈化空調方案或局部凈化空調方案，也可采用全室凈化空調加局部高級別凈化空調方案。

① 減少對藥品的污染和交叉污染的措施

A，潔凈室的送風至少要經過粗效、中效和高效三級過濾，粗效過濾器設在空調機組的新風入口處，中效過濾器設在空調機組的正壓段，高效過濾器設在系統(tǒng)的末端。

B，潔凈室應有足夠的空調和凈化的送風量。

C，潔凈室應有合理的壓力梯度，維持潔凈室的正壓或負壓。

D，潔凈室應有合理的的氣流組織。

E，合理的劃分空調凈化系統(tǒng)。

F，合理的分割不同藥品的生產區(qū)域。

G，設置必要的氣閘室和緩沖間。等等。

 

② 空調凈化系統(tǒng)的劃分

A，下述房間的空調凈化系統(tǒng)應分開設置

● 溫濕度和潔凈度相同或相近的潔凈房間宜劃為一個空調凈化系統(tǒng)。

● 溫濕度和潔凈度差別大的潔凈房間，使用規(guī)律不同的房間的空調凈化系統(tǒng)應分開設置。

● 混合會產生污染和交叉污染的房間的空調凈化系統(tǒng)應分開設置。

● 實驗室和藥品生產區(qū)的空調凈化系統(tǒng)應分開設置。

● 無菌檢查、微生物限度檢查、抗生素微生物檢定、放射性同位素檢定的空調凈化系統(tǒng)應分開設置。

 

Ｂ，下述房間的空調凈化系統(tǒng)應獨立設置

● 原料血漿實驗室的空調凈化系統(tǒng)應獨立設置并使用專用設備。

● 生產特殊性質藥品如；高致敏性藥品；強毒微微生物制品；芽孢桿菌制品等（如：青霉素）和生物制品（如：卡介苗或其他活性微生物制成的藥品）的潔凈房間應獨立設空調凈化系統(tǒng)。

● 生產 -酰胺結構類藥品、性激素類藥品的房間應獨立設空調凈化系統(tǒng)。

● 生產有某些激素類、細胞毒性類、高活性化學類藥品房間應獨立設空調凈化系統(tǒng)。

● 生產有某些放射性類，抗腫瘤類藥品以及避孕藥藥品房間應獨立設空調凈化系統(tǒng)。

● 血漿的融漿區(qū)、組分分離區(qū)以及病毒滅活后生產區(qū)應彼此分開，各自獨立設置空調凈化系統(tǒng)。

● 血漿病毒去除和滅活后的制品應設專用生產區(qū)和專用設備獨立設空調凈化系統(tǒng)。

● 避孕類藥品、強毒性微生物及芽胞菌制品類藥品的生產區(qū)要設立的空調凈化系統(tǒng)。

 

Ｃ，下述房間的空調凈化系統(tǒng)應為全排風直流系統(tǒng)

● 有毒菌操作區(qū)應獨立設置空調凈化系統(tǒng)，系統(tǒng)不回風采取全排風直流系統(tǒng)。

● 產生易燃易爆氣體或粉塵的房間和場合應獨立設置空調凈化系統(tǒng)。

● 產生有劇毒，有嚴重危害物的房房間和場合應獨立設置空調凈化系統(tǒng)。

●　有可能通過系統(tǒng)的混藥并有嚴重危害房間和場合應獨立設置空調凈化系統(tǒng)。

●　有可能通過系統(tǒng)交叉污染并有嚴重后果房間和場合應獨立設置空調凈化系統(tǒng)

 

Ｄ，下述房間的空調凈化系統(tǒng)應為負壓系統(tǒng)

●　青霉素和高致敏性藥品的精制、干燥和分裝車間和場合的空調凈化系統(tǒng)應為負壓系統(tǒng)。

●　強毒、致病微生物及芽胞菌制品車間和場合的空調凈化系統(tǒng)應為負壓系統(tǒng)。

● 產生大量粉塵對相鄰環(huán)境的潔凈度構成危害的車間和場合的空調凈化系統(tǒng)應為負壓系統(tǒng)。

 

③藥廠潔凈室的氣流組織

● 藥品潔凈生產廠房的氣流宜采取頂送下回或頂送下側回的方式。

● 對產生粉塵和有害物質的車間不應采取走廊回風的方式，也不宜采取頂回風的方式。

● 單向流潔凈室內不宜設置潔凈工作臺，非單向流潔凈室設凈化工作臺宜遠離回風口。

● 排風口和余壓閥宜設在送風氣流的下風側，以減少對送風氣流的影響；室內產熱宜減少對氣流的影響。

●局部A級潔凈生產區(qū)的垂直單向流應覆蓋潔凈的工作區(qū)的全部區(qū)域。垂直單向流應采取下回或側下回方式，周圍可用硬圍擋或軟圍擋與周圍隔開。垂直單向流工作區(qū)的氣流應均勻，氣流速度為0.36 m/s ~0.54 m/s。

 

④藥廠潔凈室空調凈化系統(tǒng)的送風、回風和新風

藥品生產用潔凈室的送風量應是下面4個風量之中最大的風量:

A、消除室內產生的余熱，保證室內溫度的空調風量。

B、消除室內產生的余濕，保證室內相對濕度的空調風量。

C、消除室內產生的污染，保證室內潔凈度的凈化風量。

D、補充排風量和維持室內正壓的風量和保證室內人員大于40 m3/h的新鮮空氣量。

E、送回風風管的風速：干管風速宜7~9m/s，無風口支管風速宜5~7m/s，有風口支管風速宜3~5m/s；

F、風管的法蘭墊片宜用大于5mm厚的閉孔海綿橡膠；風管軟管宜雙層且外表面不能結露；風管設防火閥和消聲器，消聲器的長度應大于900mm。

G、 新風口應高出地面2.5米，和排風口的水平距離應大于10米，垂直距離應大于2米，新風口應設過濾器，新風口的風速應小于5m/s。

 

2、藥廠潔凈室的排風系統(tǒng)

① 全排風的直流系統(tǒng)

下述藥品生產工藝的房間均采取全排風的直流系統(tǒng)，并且排風還須經過過濾（中效或高效過濾器）、吸附、除塵等有效處理，達到排放標準才能排到大氣，以免污染環(huán)境。為了避免交叉污染，排風口還應設在空調凈化系統(tǒng)新風吸入口的上方，并且距離要超過5米。

● 散發(fā)粉塵的藥品生產工藝且本身對粉塵不能有效處理的房間。

● 使用有機溶媒而且會引起火災爆炸的房間。

● 有病原體和放射性物質產生的房間。

● 產生大量有害物質、異味和揮發(fā)性氣體的生產工藝房間。

● 生產特殊性藥品如高致敏性藥品（青霉素）或生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制成的藥品）的房間。

● 生產 -酰胺結構類藥品和性激素類藥品的房間。

● 生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學類藥品的房間。

 

② 全排風生產工藝的房間應維持正壓，但與周圍相鄰的房間還要維持相對負壓。其生產區(qū)還應采取防止氣流擴散到其他相鄰區(qū)域的措施；排放粉塵的生產工藝還應有除塵措施；有爆炸危險的除塵系統(tǒng)還應設泄爆和防靜電的防爆除塵裝置，而且排風機房間還應獨立設置或設在室外。

 

③ 排風系統(tǒng)的劃分

● 排風系統(tǒng)不宜過大，排風點不宜過多，一個排風系統(tǒng)不應跨兩個空調凈化系統(tǒng)。

● 排熱的系統(tǒng)和排放有害氣體的系統(tǒng)分開設置。

● 混合后產生污染和交叉污染的排風系統(tǒng)應分開設置。

● 使用規(guī)律不同的排風系統(tǒng)應分開設置。

● 混合后產生火災、爆炸、凝水、結晶的系統(tǒng)應分開設置。

● 排放易燃易爆氣體、有毒有害氣體的應單獨設置排風系統(tǒng)。

 

④ 排風系統(tǒng)應設置防倒灌的措施；排放易燃易爆氣體的排風系統(tǒng)應設防爆措施；排有凝結水的排風系統(tǒng)的管道要有坡度，最低點設排水措施；排放青霉素等工藝有害氣體的排風還需經過HEPA過濾后達標排放；排放粉塵的排風系統(tǒng)要有除塵措施，還應有防爆炸、防靜電的安全措施。

 

⑤ 產生大量有害氣體和爆炸性氣體的房間應設置事故排風系統(tǒng)，事故排風系統(tǒng)的開關應設在方便操作的位置。

 

⑥ 藥品生產用潔凈室應按規(guī)范設置消防排煙系統(tǒng)。

 

⑦ 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、粉碎、混合等工藝易產生粉塵，應設置有效處理和防擴散避免污染和交叉污染的措施，應設有集中除塵的排風系統(tǒng)和設備。

 

3、藥廠潔凈室的壓力控制

藥品生產用的潔凈室與室外均應維持一定的正壓，與其他相鄰和周圍的房間也應保持一定的壓力梯度。若沒有特殊要求時，潔凈房間與非潔凈房間、無菌房間與非無菌房間、高潔凈度與低潔凈度的房間之間均要維持≥10 Pa的正壓。潔凈室（區(qū)）與室外應維持≥15 Pa的正壓

① 下列房間應設置壓差的指示裝置：

● 不同潔凈度等級的房間之間。

● 潔凈與非潔凈的房間之間。

● 無菌與非無菌的房間之間。

● 需保持一定相對負壓的房間。

● 人身凈化和物料凈化的氣閘室。

 

② 下列房間應維持相對負壓：

● 產生或散發(fā)粉塵的房間。

● 使用有機溶媒的房間。

● 產生大量有毒、有害、熱、濕氣體和異味的房間。

● 青霉素等特殊藥品的精制、干燥、包裝及制劑產品分裝的房間。

● 病原體操作房間（區(qū)）

● 放射性藥品的生產區(qū)。

 

4、藥廠潔凈室的消毒和滅菌

① 一般潔凈生產區(qū)要采取兩種以上的消毒滅菌方法。紫外線滅菌不能替代常規(guī)的化學消毒滅菌方法，化學消毒劑要經過無菌處理。

② 薰蒸是最徹底的消毒滅菌方法，可以消除死角處的微生物的污染。但應確認薰蒸劑的殘留水平。

③ 通常的消毒滅菌方法有：

● 濕熱滅菌（蒸汽和高壓蒸汽）：應監(jiān)測蒸汽的壓力、溫度和滅菌的時間。

● 干熱滅菌（高溫空氣）：高溫空氣一定要經過HEPA過濾，用于去熱原時應監(jiān)測滅菌腔內保持的溫度、壓力和滅菌時間。

● 離輻射滅菌：應控制輻射劑量和輻射的時間。

● 環(huán)氧乙烷滅菌：應控制環(huán)氧乙烷的濃度、滅菌腔內的壓力和溫、濕度。還要確認環(huán)氧乙烷對產品的影響。

 

5、藥廠潔凈室用的空調機組

藥品生產潔凈室凈化空調系統(tǒng)的空調機組應：

① 內表面光滑平整、易清洗，耐薰蒸的藥物腐蝕。

② 空調機組要有一定強度耐壓，不產生變形。

③ 空調機組應無菌無水，排水快捷、通暢；加濕采用蒸汽。

④ 空調機組要有很好的保溫、隔熱、絕緣、降噪、防冷橋性能。

⑤ 空調機組漏風率應

⑥ 空調機組的斷面風速宜≤2 m/s；有防帶水措施。

 

（四）空調凈化系統(tǒng)的三大平衡計算

1、熱濕平衡計算

① 潔凈室內的熱負荷計算

潔凈室的熱負荷包括下列各項：

式中：N —— 設備的功率

n1 —— 安裝系數（n1= 0.7~0.9）

n2 —— 負荷系數（n2 = 0.3~0.7）

n3 —— 同時使用系數。

n4 —— 通風保溫系數。

保溫情況	排風情況
	有局部排風時	無局部排風時
設備無保溫	n4 = 0.4~0.6	n4 = 0.8~1.0
設備有保溫	n4 = 0.3~0.4	n4 = 0.6~0.7

 

 

 

表6    不同溫度條件下成年男子的散熱（W）、散濕（g/h）量表

勞動強度	熱濕量 （W）（g/h）	溫度（℃）
		18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28
極輕勞動	顯熱	100	97	90	85	79	75	70	65	61	57	51
	潛熱	40	43	47	51	56	59	64	69	73	77	83
	全熱	140	140	137	136	135	134	134	134	134	134	134
	散濕量	59	64	69	76	83	89	96	102	109	115	123
輕勞動	顯熱	106	99	93	87	81	76	70	64	58	51	47
	潛熱	79	84	90	94	100	106	112	117	123	130	135
	全熱	185	183	183	181	181	182	182	181	181	181	182
	散濕量	118	126	134	140	150	158	167	175	184	194	203
中度勞動	顯示	134	126	117	112	104	97	88	83	74	67	61
	潛熱	102	110	118	123	131	138	147	152	161	168	174
	全熱	236	236	235	235	235	235	235	235	235	235	235
	散濕量	153	165	175	184	196	207	219	227	240	250	260

 

③ 潔凈室內的熱濕比計算

 

2、風量平衡計算

① 潔凈室的送風量的計算

潔凈室的送風量不僅僅能消除潔凈室的總的余熱，余濕以保證潔凈室的溫度和相對濕度；而且，潔凈室的送風量還應能消除室內產生的灰塵等粒子的污染，以保證潔凈室的潔凈度等級。因此，潔凈室的送風量應為消除余熱的送風量，消除余濕的送風量和消除粒子污染的凈化送風量三者之間最大的送風量為該潔凈室的送風量。

a 消除潔凈室內余熱的送風量計算：

在一般情況下，由于室內產塵量G很難準確，因此,在工程中都不用上述公式計算送風量。而采用斷面風速法（單向流潔凈室）和換氣次數法（非單向流潔凈室）進行凈化送風量的計算。

 

表7    氣流流型和送風量（靜態(tài)）

空氣潔凈度等級	氣流流型	平均風速 （m/s）	換氣次數 （次/時）
1~4	單向流	0.3~0.5	/
5	單向流	0.2~0.5	/
6	非單向流	/	50~60
7	非單向流	/	15~25
8~9	非單向流	/	10~15

注：

① 表中換氣次數適應于層高小于4.0m的潔凈室。

② 室內人員少、熱源少時，宜采用下限值。

 

② 潔凈室的新風量計算

潔凈室的新風量不僅僅要補充潔凈室的排風量和維持潔凈室正壓的泄漏風量，同時還要保證潔凈室內工作人員每人每小時不小于40m3的新鮮空氣量的要求。因此

L新 = L排+L正≥n●40 （m3/h）

    式中：L排 —— 潔凈室總的排風量（m3/h）

          L正 —— 維持潔凈室正壓的總泄漏風量（m3/h）

          n  —— 潔凈室內人數

a 潔凈室內設備局部排風量計算

  L排 = 3600×F×V （m3/h）

    式中：F —— 排風罩的開口面積（m2）

          V—— 開口部的平均風速（m/s）

● 傘形排氣罩的開口排風速度宜按以下數據計算：

  排無毒氣體V = 0.2~0.3 m/s

  排有毒氣體V = 0.5~0.8 m/s（有三面圍擋）

V = 0.8~0.9 m/s（有二面圍擋）

V = 0.9~1.1 m/s（有一面圍擋）

V = 1.1~1.3 m/s（無圍擋）

● 通風柜工作口的排風速度宜按以下數據計算：

  排無毒氣體V = 0.35~0.45 m/s

排有毒氣體V = 0.55~0.70 m/s

排劇毒氣體V = 0.80~1.0 m/s

 

b 潔凈室正壓泄漏風量計算：

正壓泄風量可用縫隙法和換氣次數法進行計算：

● 縫隙法

● 換氣次數法可查表10得到。

 

表9   圍護結構單位長度縫隙的滲漏風量表（m3/h.m）

門窗形式 壓差（Pa）	非密閉門	密閉門	單層密閉 固定鋼窗	單層密閉 開啟鋼窗	傳遞窗	壁板
5	17	4	0.7	3.5	2.0	0.3
10	24	6	1.0	4.5	3.0	0.6
15	30	8	1.3	6.0	4.0	0.8
20	36	9	1.5	7.0	5.0	1.0
25	40	10	1.7	8.0	5.5	1.2
30	44	11	1.9	8.5	6.0	1.4
35	48	12	2.1	9.0	7.0	1.5
40	52	13	2.3	10.0	7.5	1.7
45	55	15	2.5	10.5	8.0	1.9
50	60	16	2.6	11.0	9.0	2.0

 

表10    潔凈室的壓差值與房間換氣次數表（次/時）

壓差（Pa）	有外窗密封較差	有外窗密封較差	無外窗土建式
5	0.9	0.7	0.6
10	1.5	1.2	1.0
15	2.2	1.8	1.5
20	3.0	2.5	2.1
25	3.6	3.0	2.5
30	4.0	3.3	2.7
35	4.5	3.8	3.0
40	5.0	4.2	3.2
45	5.7	4.7	3.4
50	6.5	5.3	3.6

 

3、水力平衡計算：總阻力等于摩擦阻力與局部阻力之和。

① 摩擦阻力

 

（五）空調凈化系統(tǒng)空氣處理方案的優(yōu)化

1、全排風方案

全新風凈化空調送風方案是用于特殊的不允許回風的潔凈室的送風方案中。如：潔凈室內工藝生產類別為甲、乙類火災危險等級或工藝過程產生有劇毒等有害物不允許回風的潔凈送風系統(tǒng)中。其原理圖和焓濕圖如下。

                                                     示意圖                                焓濕(i-d)圖

圖23  空調機組（AHU）全新風空氣處理方案示意圖及焓濕圖

 

2、一次回風方案

一次回風的送風方案多用在潔凈室內的發(fā)熱量或產濕量很大，消除室內余熱或余濕的送風量大于、等于或近于凈化送風量的低潔凈度等級的非單向流潔凈室中。此方案的原理圖和焓濕圖如下：

                                                    示意圖                                     焓濕(i-d)圖

圖24  空調機組（AHU）一次回風空氣處理方案示意圖及焓濕圖

 

3、一、二次回風方案

為了節(jié)能、消除空氣熱濕處理過程中的冷熱相互抵消，在潔凈室凈化送風量大于其消除余熱、余濕的空調送風量時，最好采用一、二次回風方案，將二次混合點設計在系統(tǒng)送風點上,該方是最節(jié)能、最經濟的送風方案。其原理圖和焓濕圖如下：

                                          示意圖                                    焓濕（i-d）圖

圖25  空調機組（AHU）一、二次回風空氣處理方案示意圖及焓濕圖

 

4、 MAU+RCU的方案

為了節(jié)能、消除空氣熱濕處理過程中的冷熱相互抵消，在潔凈室凈化送風量大于其消除余熱、余濕的空調送風量時，最好采用一、二次回風方案，將二次混合點設計在系統(tǒng)送風點上,該方是最節(jié)能、最經濟的送風方案。其原理圖和焓濕圖如下：

 

                                                示意圖                                焓濕(i-d)圖

圖25  MAU加RAU空氣處理方案示意圖及(i-d) 圖

 

（六）空調凈化系統(tǒng)的總冷量、總熱量、總加濕量的計算

① 總冷量QL（kW）

式中： ——空氣的密度（kg/m3）；

  —— 通過表冷器的風量（m3/h）；

—— 空氣通過表冷器的焓差（kj/kg）。

② 總熱量QR（kW）

式中：C —— 空氣的比熱（kj/kg℃）；

—— 通過加熱器的風量（m3/h）；

—— 空氣通過加熱器的溫差（℃）；

—— 空氣的密度（kg/ m3）。

③ 總加濕量W（kg/h）

式中： ——空氣的密度（kg/m3）；

      Lw——通過加濕器的空氣量（m3/h）；

      -——空氣通過加濕器的絕對含濕量差（g/kg）。

 

（七）空調和凈化設備選擇

● 選過濾器

一）過濾器的基本知識和過濾器的選擇

A．過濾器的分類：按過濾器的性能（效率、阻力、容塵量）進行分類，根據我國有關規(guī)范可將過濾器劃分為粗效、中效、高效、亞高效、高效和超高效六大類。見表11、表12。

 

根據我國“空氣過濾器”GB/T 14295-93國家標準劃分

表11  空氣過濾器的效率和阻力

性能指標 性能類別	額定風量下的大氣塵計數效率 （%）	額定風量下的初阻力（Pa）
粗  效	20~80（≥5.0μm）	≤50
中  效	20~70（≥1.0μm）	≤80
高中效	70~90（≥1.0μm）	≤100
亞高效	95~99.9（≥0.5μm）	≤120

 

根據我國“高效空氣過濾器” GB 13554-92國家標準劃分。

表12  高效過濾器和超高效過濾器的效率和阻力

性能指標 性能類別	額定風量下的大氣塵計數效率 （%）	額定風量下的初阻力（Pa）
A 高效	額定風量下的鈉焰效率≥99.9	≤190
B 高效	額定風量和20%額定風量的鈉焰效率≥99.99	≤220
C 高效	額定風量和20%額定風量的鈉焰效率≥99.999	≤250
D 超高效	額定風量和20%額定風量的計數效率（≥0.1μm）≥99.999	≤280

 

我國過濾器分類與歐美國家分類的比較表，見表13。

 

B．各類過濾器效率的測試方法

對于空氣過濾器的效率而言，相同的過濾器其效率的測試方法不同它們的效率的值也不相同，因此使用過濾器時不僅僅要了解其過濾效率，而且還要知道它們效率的測試方法。

1, 一般通風用粗效、中效、高中效過濾器效率的測試方法

● 計重法：有人工塵計重法和大氣塵計重法，此方法源于美國,國際流行，多用于粗效過濾器的效率測試。

● 比色法：源于美國，國際通行，用于中效過濾器的效率測試。

● 人工塵計數法：歐洲通行，將取代比色法，用于中效測試。

● 大氣塵計數法：我國的標準。見表9.

 

2, 高效過濾器測試方法

● 鈉焰法：中國標準。

● DOP法：源于美國，國際通行。

● 油霧法：俄國標準，在德國和我國也通行。

● MPPS法：歐洲標準將取代上述各種方法（最低透過率粒徑法）。

 

C． 各類空氣過濾器的功能和作用

各種過濾器都具有一定的功能，都不是萬能的。它的功能就決定了它的作用和使用范圍。對其選用正確，使用合理,它們就能充分發(fā)揮功能，起到應起的作用；如果選用不當,使用不合理,不僅不能發(fā)揮其作用，有時還會產生相反的后果。它們的功能和作用如下:

● 粗效過濾器：其功能是去除≥5μm的塵埃粒子，在空調凈化系統(tǒng)中作為預過濾器。其作用是保護中效.高效過濾器和空調箱內的其他配件以延長它們的使用壽命。

● 中效過濾器：其功能是去除≥1.0μm的塵埃粒子，在空調凈化系統(tǒng)中作為中間過濾器。其作用是減少高效過濾器的負荷，延長高效和空調箱內配件的使用壽命。

● 高中效過濾器：其功能是去除≥1.0μm的塵埃粒子，在空調凈化系統(tǒng)中作為中間過濾器，在一般通風系統(tǒng)中可作為終端過濾器。

● 亞高效過濾器：其功能是去除≥0.5μm的塵埃粒子，在空調凈化系統(tǒng)中作中間過濾器，在低級凈化系統(tǒng)中可做終端過濾器使用。

● 高效過濾器：是空調凈化系統(tǒng)中的終端過濾器，它的功能是去除≥0.3μm的塵埃粒子，達到凈化目的。是潔凈室必備的凈化設備。

● 超高效過濾器：其功能是去除≥0.1μm的塵埃粒子，是建造高級別潔凈室（0.1μm潔凈室）的必備凈化設備，是該潔凈室的終端凈化設備。

 

二）選空調機組

空氣處理機組包括空調器（AHU）、新風機組（MAU）和循環(huán)機組（RAU），都是空調凈化系統(tǒng)常用的空氣熱濕交換和空氣凈化處理設備。

A．工業(yè)潔凈室用空調機組

工業(yè)潔凈廠房的空氣處理機組是服務于凈化空調系統(tǒng)的，因此空氣處理機組也必須滿足凈化空調所需的特點。

1,潔凈廠房的溫、濕度和潔凈度要求嚴格，一般情況室內熱負荷很大、空氣處理的焓差很大、冷卻后的空氣的露點溫度很低，因此空氣處理機組的保溫性能要好（保溫材料為聚苯乙烯或聚氨脂發(fā)泡時保溫層厚度 ≥40mm），防止表面結露，冷耗過大；同時還應避免冷橋現象的產生。

2. 因凈化空調系統(tǒng)總阻力較大，故要求空調機組的風機壓頭很高（≈1500Pa），因此隨之要求空調機組圍護板壁的強度和剛度要好，不要產生負壓段凹進去，正壓段凸出來的變形。

3. 為了減少冷損失和漏風，則要求空調機組的密封性能好，特別是段與段的聯(lián)接處和門開啟處的密封。按標準要求空調機組的漏風率≤1%。

4. 為了保證潔凈廠房的溫、濕度和潔凈度，并且盡量節(jié)省能量，要求空調機組有較好的自動控制，如風機的變頻等。又因為空氣的冷、熱、濕處理的功能較多，故空調機組體形較大、長度較長。

 

B．生物潔凈室用空調機組

生物潔凈室是以微生物（細菌、病毒等）為主要研究對象的，微生物與塵埃粒子不同，它是活的、不斷生長繁殖的粒子，因此服務于生物潔凈室的空氣處理機組應具備如下特點：

1. 為了方便滅菌、消毒、空調機組的內表面以及內部的零配件應耐消毒藥品的腐蝕，表面要光潔。

2. 因為潮濕是微生物生長的最佳條件。因此，空調機組內部不能集水集塵，結構要方便排水；表冷器凝結水應設有自動防倒吸功能，并順利排出凝結水；更不能采用淋水段。

3. 空調機組的加濕只能采用干蒸汽加濕器（電極式或電熱式蒸汽加濕器），而不能使用濕膜、超聲波和高壓噴霧等有水的加濕器。

4. 為了防止空氣帶水，空調器表冷器的斷面風速V

5. 空調機組的密封要可靠，其漏風率≤1%。

6. 空調機組的強度和剛度要好，有一定的承壓能力。

7. 各級（粗效、中效、亞高效）過濾器的過濾效率要高，而且最好采用一次性的拋棄型過濾器。

 

C. 表冷器、加熱器、加濕器的選擇

1. 表冷器是空調機組降溫去濕的關鍵設備，一般表冷器由銅管和鋁翅片構成。表冷器的換熱面積（排數）要經計算求得，在設計中，設計人員要把空氣經表冷器處理前后的參數（溫度、相對濕度或焓）以及冷凍水的供回水溫度提供給供貨商，由供貨商計算和配置表冷器。表冷器后面要設擋水板，表冷器下部設滴水盤，凝結水排水要通暢，排水管上要合理地設置水封。水封的高度要與空調器內的壓力相匹配。

2, 加熱器是空調機組中的加熱設備。在空調機組中有一次加熱（預熱）和二次加熱（再熱）兩組。加熱的熱媒有蒸汽、熱水和電。

 

a. 一次加熱（預熱）器設置在新風進入空調機組處,其目的是為了防凍和防混合結霜、結霧。因此，一次加熱器一般用在北方（長江以北）較冷的地區(qū)。長江以南不會結凍的地區(qū)可不設一次加熱器。一次加熱后的新風溫度一般為+5℃。用加熱器后的溫度探頭來控加熱量。一次加熱的熱媒最好是蒸汽和電，如果用熱水做熱媒要考慮加熱器本身的防凍問題。

b. 二次加熱（再熱）器設在表冷器之后，設置目的是為了調節(jié)潔凈廠房內的溫、濕度以達到設計參數。因為，二次加熱量越小就越節(jié)省空調的運行費用，故在設計時要選擇二次加熱量較小的節(jié)能方案。二次加熱的熱媒最好用熱水，因為熱水在溫、濕調節(jié)時比較穩(wěn)定可靠。

c. 當潔凈廠房的溫、濕度精度要求極高和非常嚴格時，為了確保其參數有時在風管上還要設置微調的電加熱器。

 

3, 加濕器是空調機組中的加濕設備，在冬季時為了保證潔凈廠房內必要的相對濕度，必須對空調送風進行必要的加濕。

加濕器一般有兩種，一種是以水為加濕源的等焓加濕。如濕膜、淋水、超聲波、高壓噴霧等加濕器。這種加濕方法簡單、價格便宜，加濕量也大，但其加濕的精度較差。一般相對濕度要求在 >10%的情況下用得較多。水加濕的方法不應用在生物潔凈室。因為，水加濕會給微生物提供良好生存繁殖條件。

另一種加濕方法是以蒸汽為加濕源的等溫加濕。如蒸汽加濕器、干蒸汽加濕器、電極式（電熱式）蒸汽加濕器等。這種加濕方法必須有蒸汽源，如果沒有蒸汽必須用電來產生蒸汽。此種加濕方法價格較高，但加濕精度很高，當相對濕度要求≤±5%時應采用等溫加濕方法。它廣泛應用在電子工業(yè)的潔凈廠房和生物潔凈室的加濕中。

 

4, 淋水室和化學過濾的應用

① 淋水室是空調熱濕交換的空氣與冷媒直接接觸的方式。此種淋水形式不僅可用于熱濕交換上，還可以對新風進行品質上的處理。例如，集成電路用的潔凈廠房其污染源不僅僅是塵埃粒子，而且，重金屬離子和分子級低濃度的化學污染也成為超大規(guī)模集成電路生產的重要污染源，當凈化空調系統(tǒng)的新風采用淋水室的濕法處理時，可以去除新風中的NH4、SO4、NO3等分子級的化學污染，當采用自來水和純水兩級淋水時其效果會更好。

② 活性碳過濾器和化學過濾器是空調機組中去除異味和分子級低濃度的化學污染的重要設備，一般多用在新風機組中。

 

三）消聲器和消聲彎頭的選擇

潔凈廠房的噪聲按國家規(guī)范“潔凈廠房設計規(guī)范”（GB 50073-2001）的規(guī)定，單向流潔凈室空態(tài)噪聲≤65dB(A)；非單向流潔凈室空態(tài)噪聲≤60dB(A)。這就要求在凈化空調系統(tǒng)的送風、回風管道上（排風管道上）都要設置必要的消聲設備，尤其在回風管道上。消聲器的選擇要進行計算。

式中： —— 消聲器噪聲的衰減量（dB）

—— 聲源的噪聲的聲功率級（dB）

—— 管道系統(tǒng)噪聲的自然衰減量（dB）

—— 送風口噪聲的衰減量（dB）

—— 室內的噪聲衰減量（dB）

—— 室內允許的噪聲值（dBA）

潔凈廠房的凈化空調系統(tǒng)的消聲器和消聲彎頭不應給凈化系統(tǒng)帶來污染。最好采用微孔板式消聲器和消聲彎頭，也可選用其他潔凈空調系統(tǒng)專用的阻式或抗式消聲設備。

 

（八）施工圖繪制

一、施工圖主要設計文件有：圖紙目錄、設計與施工說明、設備表、計算書和圖紙

二、施工圖內容

1、圖紙目錄

 

2、設計與施工說明

① 設計說明：主要介紹設計概況、設計依據、設計范圍、室內外的參數，冷、熱媒的來源和參數，采暖、通風、空調、凈化系統(tǒng)的冷、熱、濕負荷的指標和系統(tǒng)方案及其控制方法。

② 施工說明：說明設計中使用的材料、附件、系統(tǒng)的工作壓力和試驗壓力以及施工安裝的要求和注意事項。

③ 圖例。

 

3、設備表

設備的名稱、規(guī)格型號、技術參數、數量、服務對象。

 

4、設計圖紙

① 平面圖： ● 建筑輪廓、軸線、房間名稱、地面標高、指北針。

● 采暖平面圖的散熱片位置、片數、管道位置和主管編號、管道配件、干管標高坡度坡向。

● 通風空調凈化風管畫雙線，水管畫單線，管道的管徑、安裝標高、設備和管道、風口的大小和定位尺寸，管道的配件如消聲器、防火閥、調節(jié)閥等規(guī)格型號。

② 剖面圖：在管道多、交叉多的平面圖表示不清楚的地方畫剖面圖，剖面圖要給出設備、管道等與建筑的板、柱、梁、地之間的人才關系，注明設備、管道、配件的尺寸和標高。

③ 流程圖、系統(tǒng)圖和自動控制原理圖。

④ 節(jié)點詳圖。

 

5、計算書的內容，包括：空調凈化的負荷計算書；風量計算書、管道的水力計算書；設備（制冷機、空調器、冷卻塔、水泵風機等）的選擇計算書等。

所有圖紙中，凈化空調原理圖和凈化空調自動控制原理圖非常重要的圖紙，它能反映出設計的全部內容。如：系統(tǒng)型式，冷、熱量大小，節(jié)能優(yōu)化，室內的溫濕度、潔凈度等重要內容。

 

四、藥廠潔凈室的確認、檢測、監(jiān)測和驗證

（一）藥品生產企業(yè)的確認和驗證

1，藥品生產企業(yè)的確認：是證明廠房、設施和設備正確運行并達到予期效果的一系列活動。

2，藥品生產企業(yè)的驗證：是證明任何操作規(guī)程（方法），生產工藝或系統(tǒng)均能達到予期效果的一系列活動。

 

（二）藥廠潔凈室的確認可分為：

1、設計確認：設計確認是要證明廠房、設施和設備的設計符合預定的用途和“藥品生產質量管理規(guī)范”的要求。

2、安裝確認：安裝確主人是要證明廠房、設施和設備的建造和安裝符合設計標準，滿足生產工藝的要求。

3、運行確認：運行確認是要證明廠房、設施和設備的穩(wěn)定、可靠的運行并符合設計的標準。

4、性能確認：性能確認是要證明在正常操作方法和正常工藝條件下廠房、設施和設備能持續(xù)保證其性能并符合設計標準。

5、工藝驗證：應證明一個生產工藝按規(guī)定的工藝參數能持續(xù)生產出符合預定用途的注冊要求的藥品。

 

（三）對藥廠潔凈室進行正常動態(tài)的監(jiān)控

 

1、對關鍵作業(yè)區(qū)即潔凈度A級和B級區(qū)的動態(tài)進行全過程的監(jiān)測。監(jiān)測的頻率應能及時發(fā)現生產過程中產生的問題。如：人為的干預、偶發(fā)的事件以及其他問題。對于潔凈度C級和D級的區(qū)域必要時進行動態(tài)監(jiān)測。

2、動態(tài)監(jiān)測溫度、相對濕度、潔凈度和壓力梯度。

3、動態(tài)監(jiān)測微生物的最大允許數，常用沉降法、定量空氣浮游菌法和表面取樣法。

4、還應對作業(yè)人員的操作進行必要的監(jiān)測。

 

（四）對藥品生產工藝進行驗證

 

工藝驗證應證明一個生產工藝按規(guī)定的工藝參數能持續(xù)生產出符合預定用途的注冊要求的藥品。

 

（五）潔凈室的靜態(tài)檢測項目

 

靜態(tài)檢測項目包涵：

（1），潔凈室的風量，包括送風量，回風量，新風量，排風量；

（2），潔凈室的靜壓差；

（3），潔凈室內的潔凈度，包括粒子濃度，微生物最大允許數；

（4），潔凈室內的溫度和相對濕度；

（5），潔凈室內的照度，噪聲；

（6），潔凈室的自凈時間；

（7），單向流潔凈室的斷面平均風速。

 

五、附錄

新的“藥品生產質量管理規(guī)范”（2010年修訂）即新的GMP的附錄中給出五種藥品：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑。

 

附錄1  “無菌藥品”中強調的主要內容：

 

（一）原則；

1，無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥。即無菌制劑以及無菌原料藥。包括非經腸道制劑、無菌軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、滴眼劑等。根據生產工藝無菌藥品又分為：采用最終滅菌工藝的最終滅菌產品和部分或全部工序采用無菌生產工藝的非最終滅菌產品。

2，無菌藥品的生產必須滿足其質量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和熱源的污染。（對全部工序要進行全過程的質量保證，不能只依賴形式上的最終成品檢驗。）

3，為了防止污染和交叉污染，生產人員、設備和各種物料必須通過氣閘室（緩沖間）方能進入潔凈生產區(qū)；其中物料準備、產品配制、灌裝和分裝等操作必須在潔凈生產區(qū)內進行。

 

（二）潔凈度等級和有關要求；

1，潔凈度等級；

  潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標準

潔凈度等級	空氣中懸浮粒子最大允許濃度（個/m3）
	靜態(tài)		動態(tài)
	≥0.5 μm	≥5.0 μm	≥0.5 μm	≥5.0 μm
A級	3520	20	3520	20
B級	3520	29	352000	2900
C級	352000	2900	3520000	29000
D級	3520000	29000	不作規(guī)定	不作規(guī)定

 

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)等級標準

潔凈度等級	浮游菌 cfu/m3	沉降菌（φ90 mm） cfu/4h	表面微生物
			接觸（φ55 mm） cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A級
B級	10	5	5	5
C級	100	50	25	/
D級	200	100	50	/

● 潔凈度A級用于高風險作業(yè)區(qū)，如：灌裝區(qū)、放膠塞區(qū)、敞口包裝容器區(qū)和無菌裝配區(qū)等區(qū)域。其單向流區(qū)工作區(qū)必須均勻送風，其風速為0.36 m/s ~0.54 m/s。確認A級，每個測點的采樣量不得少于1 m3；潔凈度為ISO 4.8級，并以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標準。采樣管的長度要短，以勉≥5.0 μm的粒子沉降，影響測試結果。單向流應采用等動力采樣。

● 潔凈度B級用于潔凈度A級區(qū)域的背景區(qū)域。靜態(tài)潔凈度為ISO 5級。

● C級和D級用于無菌藥品生產過程中工藝要求潔凈較低的區(qū)域。C級靜態(tài)和動態(tài)分別為ISO 7級和ISO 8級。D級靜態(tài)為ISO 8級。

● 動態(tài)可采用培養(yǎng)基模擬灌裝過程以證明達到動態(tài)潔凈度級別。

 

2、日常動態(tài)監(jiān)測；

● 新版GMP規(guī)定生產工作結束，作業(yè)人員離開現場經過15-20分鐘自凈后，潔凈室的潔凈度應達到“靜態(tài)”標準。

● 日常動態(tài)監(jiān)測項目：潔凈度、溫度、相對濕度、壓力梯度等。

 

3、微生物的動態(tài)監(jiān)測；

● 微生物的日常動態(tài)監(jiān)測方法：沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表面取樣法等。

 

（三）無菌藥品生產操作環(huán)境示例；

 

1，最終滅菌產品生產操作示例：

●  C級背景下的局部A級；（1）高污染風險產品（產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等）的灌裝（灌封）。

●  C級；（1）產品的灌裝（灌封）。（2）高污染風險產品（產品容易長菌、配制后待較長時間方可滅菌、不在密閉系統(tǒng)中配制等）的配制和過濾。（3）眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等非配制和灌裝（灌封）。（4）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

●  D級；（1）軋蓋。（2）灌裝前物料的準備。（3）產品的配制（濃配或密閉系統(tǒng)中配制等）和過濾。（4）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

 

2，非最終滅菌產品的無菌生產操作示例：

●  B級背景下的局部A級；（1）處于未完全密封（軋蓋前的產品）狀態(tài)下產品的操作和轉運，如：產品的灌裝（灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。（2）灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制。（3）直接接觸產品的包裝材料和容器滅菌后的裝配及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放。（4）無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

●  B級；（1）處于未完全密封狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運。（2）直接接觸產品的包裝材料和容器滅菌后的置于完全密封容器內的轉運和存放。

●  C級；（1）灌裝前可除菌過濾的藥液或產或產品的配制。（2）產品的過濾。

●  D級；（1）直接接觸產品的包裝材料和容器最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

 

（四）無菌藥品生產人員的管理；

 

1，進入潔凈生產區(qū)內人數應當嚴加控制。無關人員不得進入潔凈生產區(qū)。

2，凡進入潔凈生產區(qū)人員應當定期培訓。培訓內容包括潔凈知識、衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識。

3，當人員由于健康狀況可導致微生物污染風險增大時，應采取適當措施。

4，進入潔凈生產區(qū)內人員按操作規(guī)程進行更衣、洗手和消毒。工作服的質量、式樣和穿著方式應與生產操作的要求和操作區(qū)的潔凈級別相適應。

●  A/B級潔凈區(qū)；用頭罩把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，頭罩塞進衣領內，戴口罩、手套和防護目鏡。穿滅菌消毒的腳套，褲子塞進腳套內，袖口塞進手手套內。工作服應為滅菌連體工作服。

●  C級潔凈區(qū)；應把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，戴口罩，工作服應為滅菌連體工作服或分體工作服，穿適當的鞋子或鞋套。

●  D級潔凈區(qū)；應把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，穿適當的工作服、鞋子或鞋套。

5，工作服應按操作規(guī)程進行清洗、滅菌。洗衣房宜單獨設置。

 

（五）無菌藥品生產廠房的管理；

1，潔凈廠房設計，應盡量避免管理和監(jiān)管人員不必要的進入潔凈生產區(qū)，可由外部觀察。

2，為了防止污染和交叉污染，潔凈生產區(qū)根據生產的產品性質，分別維持必要的正壓或負壓。設送風機事故報警系統(tǒng)。

3，A/B級潔凈區(qū)內禁止設水池和地漏。其他潔凈區(qū)可適當設水池和地漏，而且，應方便清潔，有阻氣的功能和防倒灌措施。

4，更衣室要分一更和二更，一更為更外出服室，二更為更潔凈工作服室。

5，人員、物料進入潔凈生產區(qū)必須通過氣閘（緩沖）室，氣閘（緩沖）室設有不能同時開啟的兩道門。

6， 產生大量粒子的生產工序和設備要設獨立的排風系統(tǒng)。

 

（六）無菌藥品生產的設備的管理；

 

1，未經滅菌的傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。

2，生產設備和輔助裝置的設計和安裝應方便在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。

3，潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度等級，因故停機后在開啟時應確認能達到規(guī)定的潔凈度等級，對該區(qū)進行必要的清潔、消毒、滅菌，監(jiān)測合格方可重新生產。

4，關鍵設備，如：滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)，工藝用氣系統(tǒng)等，應經確認和批準方能使用。

5，過濾器不應脫落纖維。過濾器不得與產品發(fā)生反應，釋放污染對產品質量有不利影響。

 

（七）無菌藥品生產的消毒和滅菌；

 

1，按操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒，消毒劑的種類應多于一種，不得用紫外線替代化學消毒。

2，應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，消毒劑和清潔劑應放在清潔容器內，不得過期使用。A/B級潔凈區(qū)用無菌的消毒劑和清潔劑。

3，必要時，可采用熏蒸方法降低潔凈區(qū)內的衛(wèi)生死角的微生物污染。

4，滅菌可采用濕熱滅菌、干熱滅菌、離子輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和過濾除菌等方式進行滅菌，每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍。

5，任何一種滅菌方式使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其適用性及達到滅菌效果。

6，應定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證。

7，使用生物指示劑時，應有嚴格的管理措施，防止由此所致的微生物污染。

8，應有明確區(qū)分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。

 

附錄2  “原料藥”中強調的主要內容：

（一）   附錄2適用于非無菌原料藥的生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。

（二）   非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環(huán)境應安D級潔凈區(qū)的要求設置。

（三）   標準中有?原或細菌內毒素等檢驗項目的廠房設計應特別注意防止微生物的污染。

（四）   原料藥的質量標準應包括對雜質的控制（如：有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。有微生物或細菌內毒素控制要求的，還應有相應的標準。

（五）   原料藥應按經驗證的操作規(guī)程進行病毒去除和滅活。應采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應與其他操作區(qū)分開，并設獨立的凈化空調系統(tǒng)。

（六）   原料藥生產的驗證包括生產工藝的驗證和清潔驗證。

 

附錄3  “生物制品” 中強調的主要內容：

一）   附錄3適用于

1，  微生物和細胞培養(yǎng)，包括DNA重組或雜交瘤技術。

2，  生物組織提取。

3，  通過胚胎或動物體內的活生物體繁殖。

 

二）   生物制品是指：細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶的體內體外診斷制品以及其他活性制劑，如：毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節(jié)劑及微生態(tài)制劑。

 

三）   對生物制品的生產過程和中間產品的檢驗應進行特殊控制。

 

四）   人員的控制；

1，  對管理、生產、質保、維護等人員應進行專業(yè)知識和安全防護要求的培訓。

2，  對管理、生產、質保、維護和動物飼養(yǎng)等人員接種相應的疫苗，并定期體檢。

3，  有傳染病、皮膚病及皮膚有傷口者，對產品質量和安全有影響的人員，均不得進入生產區(qū)進行操作或檢驗。

4，  進行生產操作的人員應與動物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。

 

五）   廠房和設備的控制；

1，  生物制品生產環(huán)境的潔凈度級別應與產品和生產操作相適應。涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等措施還應符合特殊要求。

2，  生物制品生產操作的潔凈度級別

●  B級背景下的局部A級；

（1）無菌藥品中非最終滅菌產品非最終滅菌產品規(guī)定的各工序

（2）灌裝前不經除菌過濾的制品的配制、合并等。

●  C級；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝。

●  D級；

（1）原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒。

（2）口服制劑的發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境。

（3）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內包裝。

 

3，生產過程中使用某些特定活生物體時應根據產品特性和設備采取相應的防止交叉污染的措施（用專用廠房和設備、階段式生產方式、用密閉系統(tǒng)等）。

4，卡介苗和結核菌素生產廠房必須與其他制品的活生物廠房嚴格分開，涉及活生物的設備應專用。

5，  無菌制劑的生產加工區(qū)域應符合潔凈度級別的要求，并保持正壓。操作有致病作用的微生物應在專門區(qū)域內進行，并保持相對負壓。其周圍環(huán)境應為正壓潔凈區(qū)。

6，  有菌（毒）操作區(qū)應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用。來自危險度二類以上病原體操作區(qū)的空氣應除菌過濾后排放。

7，  用來處理活生物體的生產操作區(qū)和設備應方便清潔和除去污染。

8，  管道系統(tǒng)、閥門和過濾器應方便清潔和滅菌。宜采用在線清潔和在線滅菌系統(tǒng)。

9，  潔凈區(qū)內設置的冷庫和恒溫室，應采取有效的隔離和防止污染的措施。

 

附錄4  “血液制品” 中強調的主要內容：

（一）   附錄4中的血液制品特指人因漿蛋白類制品；并規(guī)定適用于人血液制品的生產、質量控制、貯存、發(fā)放和運輸。

（二）   廠房和設備的控制；

1，  血液制品的生產廠房應為獨立的建筑物，不與其它藥品共用。并使用專用設備。

2，  原料血漿檢驗實驗室應獨立設置，并使用專用設備，并應有原位滅活或消毒設備。其應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

3，  原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區(qū)內進行。

4，  血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域及病毒滅活后生產區(qū)域應彼此分開，并使用專用設備，各區(qū)域應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

5，  血液制品生產中，應采取措施防止病毒去除和滅活前、后的交叉污染。病毒去除和滅活后的制品應使用專用的生產區(qū)域和專用設備。并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

 

附錄5  “中藥制劑” 中強調的主要內容：

（一）附錄5適用于中藥材的前處理、中藥提取和中藥制劑的生產、質量控制、貯存、發(fā)放和運輸。

（二）廠房和設施：

1，中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作易產生粉塵，應采取有效的控制粉塵擴散，防止污染和交叉污染的措施（排風、除塵等）。

2，  中藥提取、濃縮、等生產廠房應與其生產工藝要求相適應，應有良好的排風、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染的措施。

3，  中藥提取、濃縮、收膏等生產工序宜密閉進行操作，并在線清潔以防止污染和交叉污染。采取密閉系統(tǒng)生產其環(huán)境可為非潔凈區(qū)，采取敞口方式生產其環(huán)境應與其制劑配制要求的潔凈度相適應。

4，  中藥注射劑濃配前的精制生產工序至少應在D級潔凈區(qū)內進行。

 

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